Fibroblast-Plattenepithelzellkarzinom Interaktion

Das Tumor-Microenvironment spielt eine wesentliche Rolle bei Progression und Metastasierung von Kopf-Hals Karzinomen. Es gibt zahlreiche Hinweise, dass sich speziell Karzinom-assoziierte Fibroblasten (CAFs) aktiv an der Tumorprogression beteiligen. Sie unterstützen die Progression von Krebs durch spezielle Chemokine. Eigene Untersuchungen zeigen, dass orale Fibroblasten, das Chemokin CXCL12 (Stroma-Derived-Factor-1) synthetisieren. Tumorzellen von Plattenepithelkarzinomen tragen hierfür einen spezifischen Rezeptor (CXCR4). In der vorgeschlagenen Studie wird die SDF-1 - CXCR4-Achse als Modell der Chemokin - Chemokin-Rezeptor- Interaktion von Wirt- und Tumorzellen detailliert dargestellt. Mit innovativen Zell-interaktions- Systemen (Zellmigration Assays, Matrigel-Auswuchs-Assay) wird die CAF-induzierte Invasivität von Tumorzellen typisiert. Dieser Ansatz erlaubt auch den Nachweis der SDF-1-CXCR4 induzierter epithelial-mesenchymalen Transdifferenzierung als weiteren wesentlichen Mechanismus von Progression und Metastasierung. Durch Inhibitionsversuche (synthetische Hemmstoffe, neutralisierende Antikörper, RNA-Hemmung) der SDF-1-CXCR4- Achse werden Mechanismen der SDF-1-CXCR mediierten Host- Tumorzellinteraktion detailliert analysiert. Das detaillierte Verständnis der SDF-1-CXCR4 Achse als Modell der Chemokin-mediierten Tumor-Host-Interaktion trägt dazu bei, weitere Crosstalk-Systeme der Tumor-Wirt-Interaktion zu beschreiben und potenzielle therapeutischen Zielstrukturen zu definieren.

Im Projekt P22287-B13, "Fibroblastenwechselwirkungen mit Plattenepithelkarzinomzellen" stellten wir die Hypothese auf, dass Krebszellen von Kopf-Hals Tumoren mit Fibroblasten zusammenspielen, und dass diese Interaktion zu aggressiven und invasiven Eigenschaften der Krebszellen führt. Wir haben ein experimentelles Zellkultur-Modell entwickelt, das sich gut zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Fibroblasten und Krebszellen der Kopf-Hals Tumoren eignete. Die beiden Zelltypen wurden durch eine semi-permeable Membran getrennt, konnten aber lösliche Wachstumsfaktoren freisetzen, und sich dadurch gegenseitig beeinflussen. Auch in histologischen Paraffinschnitten konnten wir ähnliche Eigenschaften der Kopf-Hals Krebszellen entdecken.Die Krebszellen haben sich in ihrer Natur verändert. Statt ursprünglich epithelialer Eigenschaften, haben sie nun mesenchymale Eigenschaften erworben. Diese Art der Transdifferenzierung, die von der embryonalen Entwicklung her bekannt ist, lief parallel mit der Veränderung der normalen Fibroblasten hin zu Karzinom-assoziierten Fibroblasten (carcinoma-associated fibroblasts / CAFs). Des Weiteren haben durch diese Umwandlung die Krebszellen einige Eigenschaften von Stammzellen erworben, wie eine gesteigerte Fähigkeit, in der Zellkultur durch Gele und Netze zu wandern. Das spiegelt die gesteigerte Fähigkeit der Krebszellen wider, sich im Körper der Patienten verbreiten (metastasieren). Mit der Umwandlung der Krebszellen ging die Produktion und Freisetzung von Entzündungsfaktoren einher (z.B. Tumor-Nekrosefaktor-alpha / TNF-alpha, Interleukin-1). Die veränderten Fibroblasten setzten Wachstumsfaktoren frei (z.B. Brain-derived neurotrophic factor / BDNF), welche vom Nervensystem her bekannt sind.Wir konnten weiters in diesem Projekt zeigen, dass Curcumin, ein natürliches Produkt der Pflanze Curcuma longa, die Wechselwirkungen zwischen den Tumor-assoziierten Fibroblasten und den Krebszellen hemmt. Dadurch wird die Invasion der Krebszellen deutlich gebremst, was von therapeutischem Interesse sein kann.Dieses Projekt hat also neue, potentielle Biomarker für die klinische Routine hervorgebracht, und die erarbeiteten Daten können zur Entwicklung innovativer Medikamente gegen Krebs beitragen.