Ist das Vitamin D abbauende Enzym CYP24A1 ein Onkogen?

Epidemiologische Studien konnten zeigen, dass eine Vitamin D Insuffizienz mit einer vermehrten Inzidenz von kolorektalen Karzinomen korreliert werden kann. Die für die Synthese des aktiven Vitamin D Metaboliten (1,25- (OH)2 -D3 ) verantwortliche 25-Hydroxyvitamin D3 -1alpha-Hydroxylase (CYP27B1) ist ebenso wie das katabolische Enzym 25-Hydroxyvitamin-D3-24-Hydroxylase (CYP24A1) nicht nur in renalen Zellen, sondern auch in Kolonozyten exprimiert. 1,25-(OH)2 -D3 wirkt, gebunden an dessen Rezeptor (VDR), antimitotisch, differenzierend und proapoptotisch. Eine mögliche Akkumulation von 1,25-(OH)2 -D3 im Kolongewebe könnte die negative Korrelation zwischen der Kolonkarzinominzidenz und der Vitamin D - Serumkonzentration erklären. Jedoch wirkt CYP24A1 dieser Akkumulation entgegen. Unsere Intention ist es die Mechanismen der Anreicherung des 1,25-(OH)2 -D3 in Kolonozyten zu eruieren, zu untersuchen wie sich diese Mechanismen während der Kolontumorprogression ändern und Mittel zu finden diesen Prozess zu beeinflussen. Unser Hauptanliegen ist es zu klären, welche Rolle die deregulierte Expression von CYP24A1 in Beeinträchtigung der antimitotischen Wirkung von 1,25-(OH)2 -D3 während der Tumorigenese spielt. Zusätzlich würden wir prüfen, ob die Kolon-spezifische Ausschaltung von CYP24A1 in vivo die anti-tumorigene Wirkung von 1,25-(OH)2 -D3 wiederherstellen oder steigern könnte. In diesem Projekt soll die 1,25-(OH)2 -D3 -abhängige und -unabhängige sowie die epigenetische Regulation der CYP24A1 in Krebszelllinien und Kolontumorgewebe untersucht werden. Das in Zellen bzw. in Kolongewebe synthetisierte 1,25-(OH)2 -D3 soll quantitativ erfasst und mit der Expression von CYP27B1 und CYP24A1 korreliert werden. Um die Rolle von CYP24A1 in der Entstehung von Kolonkrebs zu klären, werden wir ein Gewebe-spezifisches KO Maus Model generieren. Nach dem Ausschalten des cyp24a1 Gens im Dickdarm werden in diesen Tieren mit dem chemischen Karzinogen AOM Tumore induziert. Tiere die kein cyp24a1 gen im Dickdarm haben, sollten mehr Vitamin D aus dem Futter nützen können. Somit sollten diese über einen besseren Schutz gegen das Karzinogen verfügen und weniger sowie kleinere Tumore bilden. Umfangreiche Studien erwiesen die Beeinträchtigung des Vitamin D Systems während der Tumorprogression in Prostata, Brust und Kolongewebe. Eine Aufklärung der Mechanismen wodurch die lokale 1,25-(OH)2 -D3 Verfügbarkeit erhöht werden kann, wäre daher für die Entwicklung von Präventionsstrategien von maßgeblicher Bedeutung.

Epidemiologische Studien zeigten, dass ein Mangel an Vitamin D mit vermehrtem Auftreten von Dickdarmtumoren einhergeht. Vitamin D hat in vielen Geweben, so auch in Darm, krebspräventive Wirkung.Wir konnten zeigen, dass in Mäusen, die mit krebserregenden Substanzen behandelt wurden, die Entstehung von Dickdarmkrebs verhindert werden kann, indem die Einnahme von Vitamin D im Futter erhöht wird. Das Enzym 1,25 Dihydroxyvitamin D 24 Hydroxylase (24OHase) baut Vitamin D ab. Dieses Molekül ist in vielen Tumoren, z.B. auch in Dickdarmtumoren, in viel höheren Mengen vorhanden als im normalen Darmgewebe. Dadurch wird das verfügbare Vitamin D viel schneller abgebaut und kann seine anti-Krebs Wirkung nicht mehr ausüben. Wir haben herausgefunden, dass in vielen Tumoren jener Teil des Erbgutes, in dem die Information für die 24OHase Synthese liegt, nicht wie normal in zwei, sondern in mehreren Kopien vorhanden ist. Dies führt dann zu erhöhte Mengen an 24OHase im Tumor. Weiterns konnten wir beweisen, dass jene Tumore, die viel 24OHase haben, viel schneller wachsen als jene, die wenig 24OHase haben. In solchen Tumoren kann Vitamin D seine anti-Krebs Wirkung nicht mehr ausüben. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Vitamin D als krebspräventive Substanz wirksam ist; die therapeutische Anwendung bei Dickdarmtumoren könnte allerdings aufgrund der erhöhten Mengen des abbauenden Moleküls 24OHase limitiert sein.