Biomimetische Photocyclisierung

Photochemische [2+2]-Cycloadditionen sind häufig zur Synthese von Cyclobutanen in der Naturstoffsynthese eingesetzt worden, wenngleich biogenetische Überlegungen dabei eine untergeordnete Rolle gespielt haben. Bemerkenswerterweise enthält Bielschowskysin (1), das 2003 aus der in der Karibik heimischen Oktokoralle Pseudoptero-gorgia kallos isoliert wurde, einen hochsubstituierten Cyclobutanring, der vermutlich aus einer biogenetischen [2+2]-Photocyclisierung stammt. Darüberhinaus besitzt Bielschowskysin eine komplexe hexacyclische hochoxygenierte Diterpenstruktur mit zwei cyclischen Halbacetalen, zwei isolierten C=C- Doppelbindungen , einem Lacton, einem tertiären Alkohol sowie einer Acetatfunktion. Das Gerüst enthält 11 stereogene Zentren mit bekannter Relativ- und unbekannter Absolutkonfiguration. Bis jetzt gibt es noch keine Totalsynthese von Bielschowskysin. Die biologischen Eigenschaften von Bielschowskysin sind gleichfalls hochinteressant. Die Verbindung zeigt antiplasmoidische Aktivität und inhibiert zwei chloroqinanfällige und einen choroquinresistenten Stamm von Plasmodium falciparum, das die schlimmste Form von Malaria hervorruft. Mit 300 Millionen Erkrankungen und 2 Millionen Toten pro Jahr gehört Malaria zu den bedrohlichsten Krankheiten der Welt. Darüberhinaus macht die steigende Resistenz der Anophelesmücke gegen Insektizide sowie die des Parasiten gegen Impfstoffe neue Malariamittel dringend notwendig. Auf diesem Hintergrund planen wir eine Totalsynthese des Bielschowskysin, die auf drei verschiedenen Routen vorangetrieben werden soll, die über die Zwischenverbindungen 28, 29 und 30 letztlich bei m Schlüsselintermediat 27 zusammenlaufen (Schema). 27 ist das Substrat der ins Auge gefassten photochemischen [2+2] Cyclisierung. Die Synthese startet von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, sollte stereo- und regiokontrolliert verlaufen und von unsreren früheren Arbeiten über das verwandte Furanocembranolid Providencin profitieren.

Gorgonische Octokorallen wie Pseudopterogorgia kallos stellen eine reiche Quelle für strukturell interessante biologisch aktive Diterpene dar. Bielschowskysin wurde aus dieser Spezies zusammen mit anderen Inhaltsstoffen aus der Karibik isoliert. Diese Verbindung hat beträchtliches Interesse unter den Synthetikern gefunden, und zwar nicht nur wegen der dichtfunktionalisierten neuartigen Furanocembranolidstruktur, sondern auch wegen ihrer zytotoxischen Eigenschaften gegen zwei Humanzelllinien und ihre bemerkenswerte Aktivität gegen den Malariaerreger Plasmodium falciparum. Die natürliche Quelle ist für die Gewinnung größerer Stoffmengen ungeeignet, dasselbe gilt auch für die Beschaffung wichtiger Derivate. Aus diesen Gründen begannen wir ein Syntheseprogramm für Bielschowskysin, umso mehr als keine Synthese bekannt war, und sich weltweit Gruppen darum bemühten.Obwohl wir unsere Synthese nicht abschließen konnten, haben wir dennoch eine Zwischenverbindung hergestellt, die dem Ziel weit näher ist als alles andere in der Literatur Beschriebene. Darüber hinaus haben wir im Verlauf unserer Experimente eine Fülle neuer und nützlicher Einzelheiten entdeckt und publiziert.