Suche nach Achillesfersen von Krebszellen

Die genetischen und epigenetischen Veränderungen welche die Tumorgenese antreiben sind hoch komplex und kritische Determinanten eines Therapieerfolgs. Obwohl viele Tumorsupressoren und Onkogene und deren Signalwege bereits charakterisiert wurden sind viele Aspekte der Krebsentwicklung unbekannt. Für die meisten Krebsarten behindert vor allem die genetische Diversität und Komplexität die Entwicklung von effizienten und zielgerichteten Therapien. Um die Herausforderungen der Entwicklung effektiver Krebstherapie anzunehmen ist ein neuer therapeutischer Ansatz notwendig. Die Schwächen von Krebszellen, im Gegensatz zu deren "Stärken" (wie etwa Onkogene die die Krebsentstehung antreiben), anzugreifen erlaubt eine hochspezifische und effektive Behandlung. Diese Schwachstellen oder "Achillesfersen" der Krebszellen können etwa als Konsequenz von de- regulierten zellulären Stoffwechsel- oder Signalwegen durch den Verlust von Tumorsupressoren oder die Aktivierung von Onkogenen entstehen. Dieses Konzept stammt aus der klassischen Genetik und ist als "Synthetic Sickness/Lethality" (SSL) bekannt. Wenn Gen A und Gen B eine solche synthetisch lethale Beziehung aufweisen, bedeutet dies, dass eine Inaktivierung nur eines dieser beiden Gene keinen lethalen Phenotyp zeigt, der Verlust beider Gene jedoch zum Tod der Zelle führt. Diese Interaktionen finden sich neben Modellorganismen auch in humanen Zellen und werden seit kurzem ausgenutzt um damit spezifisch Krebszellen anzugreifen. SSLs in Säugetierzellen wurden bisher jedoch rein zufällig entdeckt, und eine methodische Analyse von SSL in humanen Krebszellen ist daher von großer Bedeutung. Technologische Fortschritte wie etwa RNAi erlauben nun erstmals die Entwicklung von Methoden zur Identifizierung von Genen in Säugetierzellen die sich "synthetisch lethal" verhalten. Das hier verfasste Projekt beschreibt eine direkte Methode um synthetisch lethale Interaktionen in Krebszellen aufzudecken. Es handelt sich dabei um eine Kombination von shRNA barcoding Technologie, drug- und RNAi Screening in einer neuen, effektiven Multiplexing-Methode. Die Validierung und Charakterisierung identifizierter SSLs und detailierte Folgestudien sind eine Schlüsselkomponente in diesem Projekt. Zusammen mit dem Wissen um die genetischen Veränderungen die im Tumor eines Patienten verspricht die Kenntnis um synthetisch lethale Interaktionen zwischen Krebsgenen und "drug targets" eine auf den Patienten zugeschnittene Therapie mit hoher Effektivität und geringen Nebenwirkungen.

Genetische und epigenetische Ereignisse, die Tumorgenese vorantreiben, sind sehr komplex und bestimmen das Ansprechverhalten gegenüber Behandlungen. Obwohl viele Tumorsupressoren und Onkogene und deren relevante zelluläre Signalübertragungswege charakterisiert sind, bleiben viele Aspekte von Krebs ungeklärt. Vor allem die Vielfältigkeit und Komplexität der meisten Krebsarten erschweren die Entwicklung von effizienten zielgerichteten Therapien.In diesem Projekt haben wir eine Methode entwickelt und angewendet, um Tausende Gen-Inhibitor Interaktionen in parallel zu charakterisieren. Diese Interaktionen sind die Basis von Behandlungserfolgen und deren Aufklärung kann zur Verbesserung von Patientenbetreuung beitragen. Im Besonderen hat dieses Projekt zur Entdeckung von Resistenzen gegenüber einer neuen Klasse von zielgerichteten Therapien beigetragen, die in Brustkrebs eingesetzt werden und eine Signalkaskade inhibieren, die als PI3K/mTOR Kaskade bekannt ist. In einer Folgestudie gemeinsam mit Forschern an der MedUni Wien werden diese Entdeckungen derzeit in Brustkrebspatienten getestet. Zusätzlich hat dieses Projekt den Weg für ähnliche Studien in anderen Tumorarten, inklusive Adenokarzinomen der Lunge, geebnet.