Numerische Methoden in adaptiver und multipler Inferenz

Adaptive Studiendesigns, multiple Testverfahren und simultane Konfidenzintervalle bilden moderne Forschungsgebiete der Statistik, die in engem Bezug zueinander stehen. Jüngste Forschung zeigt, dass moderne statistische Lösungen für adaptive Studiendesigns und multipler Inferenz zu rechenaufwendigen numerischen Problemen führen können, die geeignete und effiziente numerische Algorithmen benötigen. Für adaptive Studiendesigns kann z.B. die Anwendung der Methode des bedingten Fehlers I. Art zu komplexen numerischen Problemen führen, insbesondere bei der Berechnung von Konfidenzintervallen oder bei Anwendung auf Testprobleme mit Nuisance-Parametern. In der multiplen Inferenz benötigt man effiziente numerische Verfahren z.B., wenn viele Hypothesen oder Parameter untersucht werden, komplexe Testverfahren angewendet werden und/oder simultane Konfidenzintervalle berechnet werden sollen. Es ist daher wichtig neue numerisch und statistisch effiziente adaptive und multiple Test- und Schätzverfahren zu entwickeln. Das Forschungsprojekt besteht aus zwei Teilen, in denen jeweils Probleme aus adaptiver und multipler Inferenz betrachtet werden. Der erste Teil beschäftigt sich mit der Erweitung und Anwendung der Methode des bedingten Fehlers I. Art in adaptiven Studiendesigns. Wir betrachten die Konstruktion von univariaten und simultanen, ein- und zweiseitigen Konfidenzintervallen für zwei- und mehrarmige klinische Studien, die mit einem klassischen Studiendesign geplant wurden, und in denen Stichprobenumfänge, Zahl der Interimanalysen, Testentscheidungsgrenzen und/oder Zahl der Behandlungsarme in Interimanalysen verändert werden unter Verwendung der gesamten bisher vorhandenen (unverblindeten) Information. Wir betrachten auch die Anwendung der bedingten Fehlermethode auf Testprobleme mit Nuisance-Parametern, insbesondere für die Klasse der linearen Modelle, und in Studiendesigns mit zwei und mehr Studienarmen. Der zweite Teil beschäftigt sich mit einer neuen Methode zur Berechnung simultaner Konfidenzintervalle. Die Methode basiert auf einer neuen Klasse von Schnitthypothesentests und dem Abschlusstest-Prinzip. Für die Schnitthypothesen werden penalisierte Union- Intersection-Tests verwendet, deren Penalisierung von den zu testenden Parameterwerten abhängt. Solche Intervalle lösen ein offenes statistisches Problem, nämlich, die Konstruktion simultaner Konfidenzintervalle, welche praktisch genauso (oder fast so) statistisch effizient sind, wie bekannte schrittweise multiple Testverfahren, aber immer für alle Parameter zusätzliche Information liefern. Die größte Schwierigkeit ist hierbei die Durchführung des Abschlusstests, da unendlich viele Schnitthypothesen mit nicht-geschachtelten Tests getestet werden. Daher ist die Berechnung ein schwieriges und prinzipielles Problem das nicht nur numerischer sondern auch theoretischer Natur ist. Wir werden auch die Erweiterung der Methode auf adaptive Zweistufen-Abschlusstests betrachten.

Im Projekt beschäftigten wir uns mit statistischen und numerischen Methoden für adaptive Studiendesigns und multiple Testprobleme. Wir entwickelten z.B. neue simultane Konfidenzintervalle, die ähnliche Powervorteile liefern wie der Holm- und andere Step-Down-Tests, sowie spezifische Gate-Keeping-Prozeduren. Der Vorteil der neuen Konfidenzintervalle ist, dass sie deutlich informativer sind, als die bereits bekannten Konfidenzintervalle, d.h. deutlich öfter wichtige, über die Hypothesentests hinausgehende Informationen liefern. In einer anderen Arbeit haben wir eine Methode zur numerischen Abkürzung von Abschlusstests mit logisch verknüpften Nullhypothesen entwickelt, die z.B. beim paarweisen Vergleich von k Gruppen eine deutliche Beschleunigung des Abschlusstestalgorithmus liefern. Bei zweistufigen adaptiven Abschlusstests führt die numerische Abkürzung zu einer mit der Anfangshypothesenzahl nur quadratisch (statt exponentiell) wachsenden Zahl an noch durchzuführenden Tests. Wir erweiterten zudem die Methodik für das multiple Testen in Dosisfindungsstudien, und wir haben neue effiziente simultane Konfidenzintervalle für Kosten-Effektivitäts-Studien entwickelt. Im Bereich der adaptiven zweistufigen Designs arbeiteten wir am wichtigen und praktisch relevanten Problem des Selektionsbias. Potentieller Selektionsbias ist einer der Hauptargumente gegen die Verwendung adaptiver Studiendesigns. Wir haben daher neue Shrinkage-Schätzer für die Behandlungseffekte entwickelt, die den Selektionsbias effektiv reduzieren und deutlich präziser sind als der klassische MLE und andere in der Literatur vorgeschlagene verzerrungsadjustierte Schätzer. Wir entwickelten zudem methodische Erweiterungen für ein wichtiges und zentrales adaptives Testprinzip, nämlich das Prinzip der bedingten Fehlerkontrolle, so dass diese Methode nun auch auf viele Situationen mit störenden Parametern angewendet werden kann. Mit dieser Erweiterung konnten wir u.a. erstmals ein exaktes Testverfahren für zweistufige Phase II/III Studiendesigns vorschlagen, bei denen in der ersten Stufe eine response-adaptive Behandlungszuweisung und in der zweiten Stufe eine klassische Blockrandomisierung durchgeführt werden. Solche Studiendesigns wurden sehr kontrovers diskutiert, nicht zuletzt wegen des Mangels an einer theoretischen Methode zur Kontrolle des Fehlers erster Art. In einer anderen Arbeit haben wir, gemeinsam mit Fachkollegen der amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA), einen wesentlich Beitrag zum Verständnis über die Möglichkeiten und Grenzen bei Verwendung von Surrogat-Information in Interimsanalysen adaptiver Studien und über den kürzlich für Fallzahlanpassungen vorgeschlagenen Promising Zone Ansatz geschaffen.