Erhöhte Anfälligkeit des unreifen ZNS für Entzündungen

Das Zentralnervensystem (ZNS) von Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich vom adulten ZNS in seiner Anfälligkeit gegenüber Entzündungen. So wurde beobachtet, dass Kinder mit Kopfverletzungen oder ZNS- Infektionen ein wesentlich höheres Risiko haben, einen permanenten Hirnschaden zu entwickeln, und dass sie auch eine höhere Mortalitätsrate haben als Erwachsene. Ähnliche Beobachtungen wurden auch in Tiermodellen gemacht: Juvenile Mäuse oder Ratten entwickeln Entzündungsreaktionen im ZNS signifikant schneller als erwachsene Tiere, wenn IL-1 im ZNS exprimiert ist oder andere schädliche Stimuli auftreten. Die genaue Ursache für diese Beobachtungen ist noch unklar. Aufgrund unserer Vorarbeiten zu diesem Thema wissen wir, dass im juvenilen CNS deutlich mehr Chemokine exprimiert werden als in erwachsenen Tieren, und dass die Blut-Hirn-Schranke in diesen Tieren geringgradig aktiviert ist. Im Rahmen des vorliegenden Antrags planen wir, diese Untersuchungen auszudehnen und die Konsequenzen einer Chemokin-/Zytokin-Expression im juvenilen ZNS für die Endothelzellaktivierung und die Immunzell-Rekrutierung zu untersuchen. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen die molekulare und zelluläre Grundlage für das "Zeitfenster" einer Anfälligkeit gegenüber verstärkten CNS Entzündungsreaktionen im juvenilen ZNS liefern, und dass sie zur Identifizierung neuer Zielstrukturen für eine therapeutische Intervention liefern können. Als langfristige Perspektive unserer Arbeiten erwarten wir, dass durch die Blockade der identifizierten Zielstrukturen das Risiko von Kindern/Jugendlichen deutlich gesenkt werden kann, nach Trauma oder Infektionen eine letale Entzündungsreaktion des ZNS zu entwickeln.

In der postnatalen Entwicklung von Gehirn und Rückenmark gibt es ein Zeitfenster, in dem diese Strukturen wesentlich anfälliger für Entzündungsreaktionen sind als es Gehirn und Rückenmark erwachsener Tiere und Menschen sind. Wir konnten zeigen, dass dieses Zeitfenster durch das Vorhandensein einer durchlässigeren Blut-Hirn-Schranke und durch die Produktion bestimmter Chemokine und pro-inflammatorischer Zytokine im Zentralnervensystem geprägt ist. Dieses Chemokin/Zytokin-Profil ist nicht stabil, sondern kann durch pathologische Veränderungen wie z.B. durch Stress bzw. Tod von myelinbildenden Oligodendrozyten und damit verbundenen Reparationsprozessen noch weiter verändert werden. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir die Chemokine und Zytokine definieren, die im unreifen Zentralnervensystem deutlich stärker exprimiert sind als dies im adulten Gewebe der Fall ist. Interessanterweise spielen diese Moleküle nicht nur eine wichtige Rolle in Wachstum und Differenzierung von Neuronen und Gliazellen, sondern sind auch dazu in der Lage, Zellen des Immunsystems spezifisch anzulocken und zu aktivieren, und die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke für eine Interaktion mit diesen Zellen vorzubereiten. Wir konnten auch zeigen, dass das besondere Chemokine-/Zytokinprofil des unreifen ZNS verbunden mit einer durchlässigeren Blut-Hirnschranke einen wesentlichen Beitrag zur rein T-Zell-vermittelten ZNS Entzündung leistet. Entgegen unseren Erwartungen reichen diese Eigenschaften des unreifen ZNS nicht aus um die Entstehung von Läsionen zu initiieren, die durch pathogene, ZNS-Antigen-spezifische Antikörper und Komplement getrieben werden.