Limbische neuronale stressinhibierende Mechanismen

Es gilt heute als erwiesen, dass Stress vor allem in Form traumatischer Erlebnisse oder lang anhaltender Belastungssituationen bei vielen Menschen die Gesundheit beeinträchtigt und das Auftreten von verschiedensten Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Störungen des Immunsystems sowie Depressionen und Angsterkrankungen begünstigt. Viele dieser Erkrankungen stehen eng mit einer Fehlregulation der Hypothalamus- Adenohypophysen-Nebennieren-(HPA)-Achse in Zusammenhang, was oft mit einer exzessiven Freisetzung adrenaler Hormone einhergeht. Neueste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass neuronale Mechanismen im Gehirn insbesondere in limbischen Hirnarealen einer solchen exzessiven Stressreaktion entgegenwirken. Beispielsweise gibt es Hinweise, dass das laterale Septum (LS) in einem endogenen Schutzmechanismus involviert ist, der eine Inhibierung der stressinduzierten HPA-Achsenaktivität zur Folge hat. Die neuronalen Schaltkreise über die eine solche Inhibierung an die entsprechenden Zellen (v.a. CRF produzierende Zellen) im Nucleus paraventricularis (PVN) vermittelt wird, sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt aber noch unklar. Im Rahmen des vorliegenden Projektes soll nun untersucht werden, welche Rolle dem LS bei der Integration und Regulation der HPA-Achse unter Basal- und Stressbedingungen zukommt. Dabei soll überprüft werden ob das LS tatsächlich in einem solchen Inhibitionsmechanismus involviert ist und ob dieser Mechanismus direkt über eine Aktivierung hemmender (v.a. GABAerger) Projektionen vom LS zum PVN oder indirekt über eine Hemmung HPA- aktivierender Hirngebiete (v.a. noradrenerger Neurone des Hirnstammes) erfolgt. Weiters soll geklärt werden inwieweit neurotrophe Faktoren wie BDNF in diesem Mechanismus eine Rolle spielen. Außerdem soll untersucht werden ob dieser Inhibitionsmechanismus über einen Glucocorticoid mediierten Feedback-Mechanismus vermittelt wird und ob er unter dem Einfluss des serotonergen Systems steht. Da stressbedingte Erkrankungen ein zunehmendes Problem in der modernen Gesellschaft darstellen, bedarf es für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden einem umfassenden Verständnis der zugrundeliegenden physiologischen und neurobiologischen Mechanismen. Die Ergebnisse des vorliegenden Projektes könnten in dieser Hinsicht wichtige Einblicke liefern, wie die Effektivität endogener neuronaler Mechanismen erhöht werden könnte, um unseren Körper vor einer exzessiven, stressinduzierten Sekretion adrenaler Hormone zu schützen.

Es gilt heute als erwiesen, dass Stress vor allem in Form traumatischer Erlebnisse oder lang anhaltender Belastungssituationen bei vielen Menschen die Gesundheit beeinträchtigt und das Auftreten psychischer Erkrankungen wie Depressionen und Angsterkrankungen begünstigt. Viele dieser stressbedingten Erkrankungen stehen eng mit einer Fehlregulation der neuroendokrinen Stressachse, der so genannten Hypothalamo-Adenohypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse, im Zusammenhang. Daher ist es wichtig die neurobiologischen Grundlagen zu verstehen, die bei der Regulation von solchen Stressreaktionen involviert sind. Im Rahmen des vorliegenden Projektes konnten wir nachweisen, dass es im Gehirn Mechanismen gibt, die die Stressachse hemmen und somit den Körper vor exzessiver Stresshormonausschüttung schützen. Insbesondere limbische Areale im Vorderhirn wie das laterale Septum (LS) spielen dabei eine Rolle. Es war uns gelungen zu zeigen, dass Tiere, bei denen diese Hirnregion experimentell ausgeschaltet wurde, eine erhöhte neuroendokrine Stressreaktion zeigen. Zudem zeigen diese Tiere ein verändertes Stress-Coping Verhalten im sogenannten Forced Swim-Test, einem weit verbreiteten Verhaltens-Test zur Untersuchung antidepressiv wirkenden Substanzen. Im Vergleich zu den Kontrolltieren zeigen diese läsionierten Tiere weniger aktives dafür vermehrt passives Coping-Verhalten, was auf eine Beeinträchtigung der verhaltensbiologischen Stressbewältigung hindeutet. In weiteren Experimenten versuchten wir die neurochemischen Grundlagen aufzuklären, über die das LS diese stress-inhibierenden bzw stress-modulierenden Effekte vermittelt. Als erstes untersuchten wir ob diese Effekte direkt über im LS vorhandene Glukokortikoid-Rezeptoren vermittelt werden. Unsere Ergebnisse zeigen aber keine Hinweise, dass diese Rezeptoren bei der Ausprägung und Regulation von neuroendokrinen Stressreaktionen involviert sind. Daher müssen andere Mechanismen diese Rolle übernehmen. Dazu untersuchten wir bestimmte Neuropeptide wie Substanz P und deren Rezeptor (NK1-Rezeptor) sowie die von Urocortin-3 und deren Rezeptor (CRF2-Rezeptor). Mittels Mikrodialyse konnten wir nachweisen, dass Substanz P unter bestimmten Stresssituationen im LS verstärkt freigesetzt wird. Zudem konnten wir zeigen, dass eine selektive Blockade der NK1 Rezeptoren im LS zu einer veränderten verhaltensbiologischen Stressreaktion führt. In weiteren Versuchen haben wir auch die Rolle von anderen Neurotransmitter-Systemen, wie die des Serotonin (5-Hydroxytryptophan, 5-HT)-Systems, welches ebenfalls im LS vorhanden ist, näher untersucht. Dabei konnten wir nachweisen, dass verschiedene stressregulierende Effekte des LS tatsächlich über septale Serotonin-Rezeptoren (v.a. die des 5-HT1A-Typs) vermittelt werden. Somit war es uns gelungen einen Stressinhibitionsmechanismus im Säugerhirn zu identifizieren und zu charakterisieren. Zudem liefern unsere Ergebnisse wichtige Hinweise, welche neuronalen Mechanismen aktiviert werden könnten, um unseren Körper vor einer exzessiven Sekretion von Stresshormonen zu schützen.