Zelluläre Stressreaktionen in Atherogenese

Atherosklerose wird initiiert und propagiert durch pathogene Faktoren, die eine Schädigung und Entzündung der Gefäßwand verursachen. Unfolded protein response (UPR) und electrophilic stress response (ESR) sind Genregulationsprogramme, die durch eine Vielfalt exogener und endogener Faktoren induziert werden. Außer ihrer Hauptrolle in Adaptation an zellulären Stress generieren ESR und UPR Warnsignale wie inflammatorische Zytokine. Außerdem kann UPR zelluläre Apoptose verursachen. Deshalb können UPR und ESR mit der Initiierung und Entwicklung von Entzündungskrankheiten wie Atherosklerose in Verbindung gebracht werden. Aus Publikationen ist bekannt, dass einige atherogene Faktoren wie Cholesterin, Homocystein und oxidierte Phospholipide (OxPLs) tatsächlich UPR und/oder ESR in vitro verursachen. Außerdem sind UPR - und ESR- abhängige Gene in humanen und tierischen atherosklerotischen Läsionen erhöht exprimiert. Die Mechanismen dieser Induktion und der Zusammenhang zwischen UPR/ESR und Atherogenese wurden bislang kaum untersucht. Im Rahmen dieses Projektes wird die Hypothese überprüft, ob UPR und ESR wichtige Signalmechanismen in unterschiedlichen Stadien der Atherosklerose sind, und insbesondere ob sie atherogenen Effekte von oxidierten Phospholipiden (OxPLs) vermitteln. Diese Lipide sind in atherosklerotischen Läsionen akkumuliert und werden immer mehr als Mitwirkende bei der Pathogenese der Atherosklerose erkannt. Das Hauptziel der vorliegenden Studie ist die Charakterisierung der Mechanismen und die Untersuchung der Bedeutung der durch OxPLs induzierten Aktivierung von UPR und ESR im Zusammenhang mit Atherosklerose. Um dieses Ziel zu erreichen, wird die Aktivierung von UPR- und ESR-abhängiger Gene durch OxPLs mittels Microarrays und quantitativer RT- PCR untersucht. Als Probenmaterial werden einerseits in Zellkultur gezüchtete humane und murine Gefäßwandzellen, andererseits Zellen aus gesundem Gewebe und atherosklerotischen Läsionen dienen. Das Ziel dieser Experimente ist die Identifizierung solcher Gene, die 1) von OxPLs durch UPR- und ESR-Signalwege induziert werden, 2) in atherosklerotischen Läsionen in vivo erhöht exprimiert sind und 3) in die Pathogenese der Atherogenese durch ihre bekannten Funktionen als Chemokine, Zelladhäsionsmoleküle, Metalloproteinasen etc. involviert sind. Der Schwerpunkt dieses Projektes ist die Untersuchung der Mechanismen, durch welche OxPLs UPR oder ESR induzieren. Insbesondere werden der Einfluss der Struktur dieser Lipide auf ihre biologische Aktivität, die Rolle von Zelloberflächenrezeptoren, die Wichtigkeit der durch Scavengerrezeptoren vermittelten Endozytose und das Wechselspiel zwischen UPR und ESR untersucht. Des Weiteren wird die Hemmung von UPR mittels niedrig-molekularer Substanzen oder rekombinanter DNS-Techniken untersucht. Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, die Rolle der Zellstressreaktionen in der Atherogenese besser zu verstehen und Transkriptionmechanismen der atherogenen Wirkung von OxPLs aufzuklären. Weiters können neue "Targets" zur Prävention der Atherosklerose identifiziert werden.

Atherosklerose wird initiiert und propagiert durch pathogene Faktoren, die eine Schädigung und Entzündung der Gefäßwand verursachen. Unfolded protein response (UPR) und electrophilic stress response (ESR) sind Genregulationsprogramme, die durch eine Vielfalt exogener und endogener Faktoren induziert werden. Außer ihrer Hauptrolle in Adaptation an zellulären Stress generieren ESR und UPR Warnsignale wie inflammatorische Zytokine. Außerdem kann UPR zelluläre Apoptose verursachen. Deshalb können UPR und ESR mit der Initiierung und Entwicklung von Entzündungskrankheiten wie Atherosklerose in Verbindung gebracht werden. Aus Publikationen ist bekannt, dass einige atherogene Faktoren wie Cholesterin, Homocystein und oxidierte Phospholipide (OxPLs) tatsächlich UPR und/oder ESR in vitro verursachen. Außerdem sind UPR - und ESR- abhängige Gene in humanen und tierischen atherosklerotischen Läsionen erhöht exprimiert. Die Mechanismen dieser Induktion und der Zusammenhang zwischen UPR/ESR und Atherogenese wurden bislang kaum untersucht. Im Rahmen dieses Projektes wird die Hypothese überprüft, ob UPR und ESR wichtige Signalmechanismen in unterschiedlichen Stadien der Atherosklerose sind, und insbesondere ob sie atherogenen Effekte von oxidierten Phospholipiden (OxPLs) vermitteln. Diese Lipide sind in atherosklerotischen Läsionen akkumuliert und werden immer mehr als Mitwirkende bei der Pathogenese der Atherosklerose erkannt. Das Hauptziel der vorliegenden Studie ist die Charakterisierung der Mechanismen und die Untersuchung der Bedeutung der durch OxPLs induzierten Aktivierung von UPR und ESR im Zusammenhang mit Atherosklerose. Um dieses Ziel zu erreichen, wird die Aktivierung von UPR- und ESR-abhängiger Gene durch OxPLs mittels Microarrays und quantitativer RT- PCR untersucht. Als Probenmaterial werden einerseits in Zellkultur gezüchtete humane und murine Gefäßwandzellen, andererseits Zellen aus gesundem Gewebe und atherosklerotischen Läsionen dienen. Das Ziel dieser Experimente ist die Identifizierung solcher Gene, die 1) von OxPLs durch UPR- und ESR-Signalwege induziert werden, 2) in atherosklerotischen Läsionen in vivo erhöht exprimiert sind und 3) in die Pathogenese der Atherogenese durch ihre bekannten Funktionen als Chemokine, Zelladhäsionsmoleküle, Metalloproteinasen etc. involviert sind. Der Schwerpunkt dieses Projektes ist die Untersuchung der Mechanismen, durch welche OxPLs UPR oder ESR induzieren. Insbesondere werden der Einfluss der Struktur dieser Lipide auf ihre biologische Aktivität, die Rolle von Zelloberflächenrezeptoren, die Wichtigkeit der durch Scavengerrezeptoren vermittelten Endozytose und das Wechselspiel zwischen UPR und ESR untersucht. Des Weiteren wird die Hemmung von UPR mittels niedrig-molekularer Substanzen oder rekombinanter DNS-Techniken untersucht. Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, die Rolle der Zellstressreaktionen in der Atherogenese besser zu verstehen und Transkriptionmechanismen der atherogenen Wirkung von OxPLs aufzuklären. Weiters können neue "Targets" zur Prävention der Atherosklerose identifiziert werden.