Neuartige Apoptose-Sensibilisierende E3 Ubiquitinligasen

Defekte der Apoptose spielen wichtige Rollen in der Pathogenese von Krebs, sowie bei Therapieversagern. Deshalb besteht ein grosser Bedarf, diese Apoptosehemmnisse bei Krebs zu reduzieren, um diese malignen Zellen in einen empfindlicheren Zustand zu bringen, um sie leichter zu eradizieren. Darueberhinaus, wenn man den Zustand der meisten Leute mit Krebs bedenkt, waere es wuenschenswert, wenn solche Therapien weitestgehend ohne toxische Nebenwirkungen waeren. Eine attraktive Idee in diesem Hinblick ist es Strategien zu entwickeln, die eine Immunantwort gegen das Tumorgewebe provozieren. Bedauerlicherweise kommt es waehrend der Evolution des Tumors zu Defekten in den Apoptosewegen, die die Immuneffektorzellen zum zytolytischen Toeten benoetigen, und es dadurch fuer das Immunsystem unmoeglich macht, die Tumoren zu eradizieren. Das Ziel dieses Antrags ist die Charakterisierung von E3 Ubiquitinligasen (E3s), die Krebszellen zur Apoptose sensibilisieren. Dabei wird besonders auf Apoptosewege fokusiert, von denen das Immunsystem abhaengt. Wie im Folgenden beschrieben, wurden zwei Klassen von derartigen Zielen identifiziert, inklusive (a) IAPs, die eine Familie von Apoptoseinhibitoren repraesentiert, die Caspasen (intrazellulaere Proteasen, die zum Zelltod fuehren) direkt binden und inhibieren koennen; und (b) FLIP, ein Antagonist von Caspasen, die durch TNF/Fas- Familienrezeptoren aktiviert werden. Strategien, um solche E3-Kandidaten durch siRNA Libraryscreens zu identifizieren wurden etabliert und Lead-E3s sind schon verfuegbar, die weiter charakterisiert werden. E3s, die eine Mechanismus-basierte Aktivitaet besitzen, werden weiter fuer zellbasierte in vitro Modelle und in vivo fuer Tumorxenograftmodelle verwendet, wodurch die Grundsteine fuer weitere Manipulationen verschiedenster Tumoren gelegt und dadurch Therapieversager reduziert werden sollen.