Cathepsin S: ein Modulator in der Osteoimmunologie

Während des Alterns nimmt die Knochenmasse ab, auch das Knochenmark wandelt sich von blutbildendes in fetthaltiges Mark um. Auf zellulärer Ebene kann man eine Erhöhung der Adipozytenanzahl auf Kosten der Osteoblastenanzahl feststellen, welche folglich zu porösem Knochen führt. Adipozyten und Osteoblasten stammen von einer gemeinsamen Vorläuferzelle ab. Es konnten bereits einige Faktoren identifiziert werden, die einen positiven Einfluss auf die Adipozytendifferenzierung bei gleichzeitiger hemmender Wirkung auf die Osteoblastogenese zeigen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Cathepsin S die Präadipozytendifferenzierung fördert, der Einfluss auf die Osteoblastenogenese wurde hingegen noch nicht untersucht. Cathepsin S spielt weiters in der Expression von MHC Klasse II und CD1d Molekülen auf professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APC) eine wesentliche Rolle. Nicht-professionelle APCs, wie Osteoblasten, können nach einer Behandlung mit inflammatorischen Zytokinen zur Präsentation von Antigenen stimuliert werden. Der Einfluss von Cathepsin S in der Expression von MHC II und CD1d Molekülen in stimulierten Osteoblasten wurde jedoch bisher noch nicht ermittelt. Aus den oben genannten Beobachtungen behaupten wir, dass Cathepsin S eine hemmende Wirkung auf die Osteoblastendifferenzierung hat und dass sich dies negativ auf die Expression von Osteoblastenmarkern auswirkt. Weiters nehmen wir an, dass diese Effekte in alten Mäusen am deutlichsten zu sehen sein werden. Die zweite Hypothese ist, dass Cathepsin S notwendig für die Expression von MHC II und CD1d Molekülen auf zytokinstimulierten Osteoblasten ist und dass die Osteoblasten-mediierte T-Zell-Aktivierung durch den Verlust von Cathepsin S gehemmt wird. Um die erste Hypothese zu überprüfen planen wir Osteoblasten aus dem Knochenmark von Cathepsin S defizienten und Wildtyp Mäusen zu kultivieren um die Osteoblastogenese mittels Markerexpressionsanalyse auf mRNA und Proteinebene zu untersuchen. Um den Einfluss des Alterns auf die Adipozyten/Osteoblasten-Ratio zu untersuchen, planen wir die oben erwähnten Untersuchungen auch an alten Mäusen durchzuführen. Um die zweite Hypothese zu testen, werden wir zytokinstimulierte Osteoblasten aus Cathepsin S defizienten und Wildtyp Mäusen verwenden um den Einfluss von Cathepsin S auf die Expression von MHC Klasse II und CD1d Molekülen mittels FCM Analyse zu untersuchen. Weiters planen wir eine Kokultur von gesorteten T-Zellen mit Osteoblasten aus Cathepsin S defizienten und Wildtyp Mäusen um das Ausmaß der T-Zell- Aktivierung festzustellen. Diese Studie soll neue Erkenntnisse über den Einfluss von Cathepsin S auf die Osteoblastogenese liefern, da es ein interessantes Ziel für die Behandlung von seniler Osteoporose sein könnte, um die Ratio in Richtung der Osteoblastogenese zu verschieben. Weiters soll unsere Studie die Rolle von Cathepsin S bei der Expression von MHC Klasse II und CD1d- Molekülen auf Osteoblasten identifizieren, um neue Wege für eine selektive therapeutische Strategie für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten mit gleichzeitigem Knochenverlust, wie z.B. der Rheumatoiden Arthritis, aufzuzeigen.

Während des Alterns nimmt die Knochenmasse ab, auch das Knochenmark wandelt sich von blutbildendes in fetthaltiges Mark um. Auf zellulärer Ebene kann man eine Erhöhung der Adipozytenanzahl auf Kosten der Osteoblastenanzahl feststellen, welche folglich zu porösem Knochen führt. Adipozyten und Osteoblasten stammen von einer gemeinsamen Vorläuferzelle ab. Es konnten bereits einige Faktoren identifiziert werden, die einen positiven Einfluss auf die Adipozytendifferenzierung bei gleichzeitiger hemmender Wirkung auf die Osteoblastogenese zeigen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Cathepsin S die Präadipozytendifferenzierung fördert, der Einfluss auf die Osteoblastenogenese wurde hingegen noch nicht untersucht. Cathepsin S spielt weiters in der Expression von MHC Klasse II und CD1d Molekülen auf professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APC) eine wesentliche Rolle. Nicht-professionelle APCs, wie Osteoblasten, können nach einer Behandlung mit inflammatorischen Zytokinen zur Präsentation von Antigenen stimuliert werden. Der Einfluss von Cathepsin S in der Expression von MHC II und CD1d Molekülen in stimulierten Osteoblasten wurde jedoch bisher noch nicht ermittelt. Aus den oben genannten Beobachtungen behaupten wir, dass Cathepsin S eine hemmende Wirkung auf die Osteoblastendifferenzierung hat und dass sich dies negativ auf die Expression von Osteoblastenmarkern auswirkt. Weiters nehmen wir an, dass diese Effekte in alten Mäusen am deutlichsten zu sehen sein werden. Die zweite Hypothese ist, dass Cathepsin S notwendig für die Expression von MHC II und CD1d Molekülen auf zytokinstimulierten Osteoblasten ist und dass die Osteoblasten-mediierte T-Zell-Aktivierung durch den Verlust von Cathepsin S gehemmt wird. Um die erste Hypothese zu überprüfen planen wir Osteoblasten aus dem Knochenmark von Cathepsin S defizienten und Wildtyp Mäusen zu kultivieren um die Osteoblastogenese mittels Markerexpressionsanalyse auf mRNA und Proteinebene zu untersuchen. Um den Einfluss des Alterns auf die Adipozyten/Osteoblasten-Ratio zu untersuchen, planen wir die oben erwähnten Untersuchungen auch an alten Mäusen durchzuführen. Um die zweite Hypothese zu testen, werden wir zytokinstimulierte Osteoblasten aus Cathepsin S defizienten und Wildtyp Mäusen verwenden um den Einfluss von Cathepsin S auf die Expression von MHC Klasse II und CD1d Molekülen mittels FCM Analyse zu untersuchen. Weiters planen wir eine Kokultur von gesorteten T-Zellen mit Osteoblasten aus Cathepsin S defizienten und Wildtyp Mäusen um das Ausmaß der T-Zell-Aktivierung festzustellen. Diese Studie soll neue Erkenntnisse über den Einfluss von Cathepsin S auf die Osteoblastogenese liefern, da es ein interessantes Ziel für die Behandlung von seniler Osteoporose sein könnte, um die Ratio in Richtung der Osteoblastogenese zu verschieben. Weiters soll unsere Studie die Rolle von Cathepsin S bei der Expression von MHC Klasse II und CD1d- Molekülen auf Osteoblasten identifizieren, um neue Wege für eine selektive therapeutische Strategie für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten mit gleichzeitigem Knochenverlust, wie z.B. der Rheumatoiden Arthritis, aufzuzeigen.