Endothelantwort auf Interferon-neutralisierende Antikörper

Neutralisierende Antikörper gegen Typ-I Interferon sind in zweierlei Hinsicht von therapeutischer Bedeutung: Das Auftreten natürlich vorkommender, neutralisierender Antikörper wurde bei IFN-alpha oder IFN-beta Therapie von viralen Infektionen bzw. Tumorerkrankungen beobachtet und mit möglichen nachteiligen Effekten auf die Interferon-therapie in Zusammenhang gebracht. Im Gegensatz dazu steht die klinische Anwendung rekombinanter, IFN-neutralisierender Antikörper bei Autoimmunerkrankungen, die eine Überproduktion von IFN-alpha als pathogene Komponente aufweisen. Basierend auf diesem Hintergrundwissen war für uns die Beobachtung einer Interferonantwort in Endothelzellen bei Behandlung mit IFN-neutralisierenden Antikörpern von großem Interesse: Die Zugabe von Antikörpern, die bisher erfolgreich zur Blockade von IFN-alpha oder IFN-beta bei Fibroblasten bzw. Leukozyten eingesetzt wurden, aktivierte per se die Expression von Interferon-abhängigen Genen in Endothelzellen und konnte weiters die Endothelzellantwort auf Typ-I Interferon verstärken. Im Vergleich dazu wurde ein Typ-II Interferonsignal von den entsprechenden neutralisierenden Antikörpern gegen IFN-gamma erwartungsgemäß vollständig blockiert. Bisherige Experimente haben gezeigt, dass die Stimulation der Endothelzellen mit IFN-neutralisierenden Antikörpern ermöglicht ist durch eine geringfügige basale Expression von Typ-I Interferon sowie durch die Beteiligung von IFN- und Fc-Rezeptoren. In dem nun beantragten Forschungsprojekt möchten wir dieses "Phänomen" sowohl in Hinblick auf die funktionellen immunologischen Konsequenzen als auch die mechanistischen Einzelheiten näher untersuchen. Wir erhoffen uns dadurch einerseits Hinweise darauf, ob ein vergleichbarer (stimulierender) Effekt neutralisierender Antikörper auch für andere Zytokine und Rezeptoren zu erwarten ist. Weiters sollten die Analysen Informationen über mögliche nachteilige Effekte beim klinischen Einsatz neutralisierender Antikörper liefern.

Neutralisierende Antikörper gegen Typ-I Interferon sind in zweierlei Hinsicht von therapeutischer Bedeutung: Das Auftreten natürlich vorkommender, neutralisierender Antikörper wurde bei IFN-alpha oder IFN-beta Therapie von viralen Infektionen bzw. Tumorerkrankungen beobachtet und mit möglichen nachteiligen Effekten auf die Interferon-therapie in Zusammenhang gebracht. Im Gegensatz dazu steht die klinische Anwendung rekombinanter, IFN-neutralisierender Antikörper bei Autoimmunerkrankungen, die eine Überproduktion von IFN-alpha als pathogene Komponente aufweisen. Basierend auf diesem Hintergrundwissen war für uns die Beobachtung einer Interferonantwort in Endothelzellen bei Behandlung mit IFN-neutralisierenden Antikörpern von großem Interesse: Die Zugabe von Antikörpern, die bisher erfolgreich zur Blockade von IFN-alpha oder IFN-beta bei Fibroblasten bzw. Leukozyten eingesetzt wurden, aktivierte per se die Expression von Interferon-abhängigen Genen in Endothelzellen und konnte weiters die Endothelzellantwort auf Typ-I Interferon verstärken. Im Vergleich dazu wurde ein Typ-II Interferonsignal von den entsprechenden neutralisierenden Antikörpern gegen IFN-gamma erwartungsgemäß vollständig blockiert. Bisherige Experimente haben gezeigt, dass die Stimulation der Endothelzellen mit IFN-neutralisierenden Antikörpern ermöglicht ist durch eine geringfügige basale Expression von Typ-I Interferon sowie durch die Beteiligung von IFN- und Fc-Rezeptoren. In dem nun beantragten Forschungsprojekt möchten wir dieses "Phänomen" sowohl in Hinblick auf die funktionellen immunologischen Konsequenzen als auch die mechanistischen Einzelheiten näher untersuchen. Wir erhoffen uns dadurch einerseits Hinweise darauf, ob ein vergleichbarer (stimulierender) Effekt neutralisierender Antikörper auch für andere Zytokine und Rezeptoren zu erwarten ist. Weiters sollten die Analysen Informationen über mögliche nachteilige Effekte beim klinischen Einsatz neutralisierender Antikörper liefern.