MSA und Neuroinflammation

Die Multisystematrophie (MSA) ist eine sporadische neurodegenerative Erkrankung, die mit einem Parkinson- Syndrom, cerebellärer Ataxie, Dysautonomie und Pyramidenbahnzeichen in unterschiedlicher Kombination einhergeht. Die Pathogenese der MSA ist unbekannt. Die Erkrankung führt zur neuronalen Degeneration bestimmter Systeme (u.a. olivopontocereberelläre Atrophie - OPCA, striatonigrale Degeneration - SND). Oligodendrogliale Einschlüsse (GCIs) treten in kortiko-striato-pallido-kortikalen sowie cerebello-thalamischen Schleifen auf und tragen vermutlich zur Dysfunktion extrapyramidalmotorischer und zerebellärer Bahnsysteme bei. In den letzten Jahren wurden verschiedene Tiermodelle der MSA entwickelt, um die Pathogenese dieser Erkrankung zu entschlüsseln sowie um neue Therapieinterventionen incl Stammzell-Transplantation zu evaluieren. Wir haben kürzlich das erste Mausmodell beschrieben welches sowohl die gliale Einschluß-Pathologie als auch die neuronale Vulnerabilität der MSA reproduziert. Dieses Modell beruht auf einer transgenen Überexpression von alpha-synuclein in Oligodendroglia sowie auf einer durch 3-Nitropropionsäure vermittelten neuronalen Schädigung. Durch diesen "double hit" Ansatz konnten sowohl GCI-ähnliche Einschlüsse erzeugt werden als auch eine MSA typische Neurodegeneration mit SND und OPCA. Das MSA Mausmodell bietet sich zur Klärung der Pathogenese an. Neulich haben wir den Zeitverlauf und die regionale Spezifität der mikroglialen Aktivierung beschrieben, sowie ihren Beitrag zur MSA Pathogenese in einem transgenen Mausmodell. Wir konnten dabei toll-like receptor 4 (TLR4) vermittelte Neurodegeneration im transgenen MSA Modell sowie in Gehirnen von MSA Patienten nachweisen. Im vorliegenden Projekt werden wir die Immunmechanismen der mikroglialen Aktivierung durch alpha-Synuklein Einschluß-Pathologie untersuchen. Dazu sind Ko-Kultur Studien mit FACS Analysen vorgesehen sowie die Generierung und verhaltensphysiologische sowie neuropathologische Charakterisierung von alpha- Synuklein transgenen und TLR4 defizienten Mäusen. Diese Experimente werden neue Einsichten in die Pathogenese der MSA ermöglichen und neuroprotektive Therapieansätze eröffnen. Letztere sind angesichts des ungünstigen Verlaufs der humanen Erkrankung dringend erforderlich.

Die Multisystematrophie (MSA) ist eine sporadische neurodegenerative Erkrankung, die mit einem Parkinson- Syndrom, cerebellärer Ataxie, Dysautonomie und Pyramidenbahnzeichen in unterschiedlichen Kombinationen einhergeht. Die Erkrankung führt zur neuronalen Degeneration bestimmter Systeme (u.a. olivopontocereberelläre Atrophie, striatonigrale Degeneration). Alpha-Synuklein positive oligodendrogliale Einschlüsse treten in kortiko- striato-pallido-kortikalen, sowie cerebello-thalamischen Schleifen auf und tragen vermutlich zur Dysfunktion extrapyramidalmotorischer und zerebellärer Bahnsysteme bei. Außerdem wird die Neurodegeneration von Neuroinflammation begleitet, die den neuronalen Verlust vermittelt. Jedoch ist die genaue Pathogenese der Krankheit noch unbekannt. MSA ist von einer raschen Progression ohne Therapieoptionen gekennzeichnet. In diesem Forschungsprojekt haben wir die Rolle des toll-like Rezeptors 4 (TLR4) in einem transgenen Mausmodell der MSA so wie in einem Zellkulturmodell der alpha-Synukleinopathie untersucht um neue Einsichten in die Pathogenese der MSA zu ermöglichen und neue Therapieansätze zu definieren. In unseren Zellkultur-Experimenten konnten wir eine reduzierte Phagozytose und eine Suppression der TNF-alpha Produktion in TLR4-knock-out (KO) Mikroglia nach Aktivierung mit fibrillären alpha-Synuklein nachweisen. Allerdings wurden eine verstärkte Beeinträchtigung der motorischen Funktionen und ein erhöhter Verlust dopaminerger Neuronen in dem transgenen MSA Mausmodell mit TLR4-KO festgestellt. Außerdem zeigten unsere Ergebnisse in diesem MSA Mausmodell, dass die TLR4 Defizienz zu einer Erhöhung der alpha-Synuklein Akkumulation im Gehirn und zu erhöhten Astroglia abhängigen TNF-alpha Konzentrationen im Mittelhirn führten. Der TLR4 Signalweg wird das erste Mal als natürlicher endogener neuroprotektiver Mechanismus in alpha- Synukleinopathien beschrieben, welcher eine bedeutende Rolle im Abbau von alpha-Synuklein spielt. Unsere Daten zeigen neue Erkenntnisse in der Pathogenese der alpha-Synukleinopathien mit einer innovativen Therapie- Perspektive auf.