Die Rolle von Insulin und der PI3K in Sepsis

Sepsis wird durch die systemischen Entzündungsantwort auf eine Infektion definiert. Die Sterblichkeit unter Patienten mit Sepsis ist nach wie vor leider sehr hoch. Allerdings ist die Pathophysiologie von Sepsis sehr kompliziert und die molekularen Grundlagen wenig verstanden. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass intensive Insulintherapie in septischen Patienten zu einer reduzierten Sterblichkeit geführt hat. Wir sind sehr daran interessiert protektive Signaltransduktionswege, die durch Insulin aktiviert werden zu untersuchen. Wir denken, dass es schützende Signalmechanismen, wie den Phosphatidylinositol-3 Kinase (PI3K) Signaltransduktionsweg gibt, die die erhöhte Entzündungsantwort in Mäuseversuchsmodellen von Sepsis und Endotoxemia regulieren. Daraus folgern wir, dass die Aktivierung der PI3K durch Insulin zu den positiven Effekten in Insulin-behandelten Patienten geführt haben kann. Es wurde in in vitro und in vivo Versuchen gezeigt, dass der PI3K Signaltransduktionsweg die Aktivierung von pro-entzündlichen intrazellulären Signaltranduktionswegen und die Expression von pro-entzündlichen Zytokinen und pro-coagulantem Tissue Factor supprimieren kann. In dieser Studie wollen wir Insulin und die potentiell protektive Rolle des PI3K Signaltransduktionsweg in Sepsis untersuchen, einerseits mit einem pharmakologischen Ansatz mit Insulin, als potenten PI3K Aktivator, und andererseits einem genetischen Ansatz mit insulinsensitiven PI3K-Gen modifizierten Mäusen. Ergebnisse dieser Studie könnten mehr Einblick in die protektiven Eigenschaften von Insulin durch die Aktivierung von PI3K liefern und zu einem verbesserten Verständnis von Sepsis auf einer molekularen Ebene.

Die Morbidität und Mortalität bei infektösen Erkrankungen beim Menschen zählen immer noch zu den Hauptproblemen unserer Gesellschaft. Dieses Phänomen betrifft nicht nur die sich entwickelnden Länder aber auch Europa und Nordamerika. Infektiöse Erkrankungen, die in weiterer Folge zu Sepsis führen können, resultieren in einer enormen finanziellen Belastung für das Gesundheitssystem. Darum muss klarerweise die richtige Diagnose und personalisierte Therapien zur Behandlung von Sepsis und darausfolgend die Reduktion der Anzahl septischer Patienten im Vordergrund stehen. Desweiteren ist es umso wichtiger die "Krankheit Sepsis" in ihrer Gesamtheit zu verstehen, insbesondere da die Möglichkeiten klinischer Behandlungformen immer noch sehr beschränkt sind. Eine dieser bereits angewandten Strategien in der Klinik ist die sogenannte "intensive Insulintherapie", wobei die molekularen Mechanismen für die protekiven Effekte dieser Behandlungsform nach wie vor unklar sind. Wir sind an der Entschlüsselung von nützlichen Signalwegen, wie dem Phosphatidylinositol-3 Kinase (PI3-K) Weg, in Immunzellen interessiert, die das Überleben in der akuten Entzündung und Sepsis in Tiermodellen ermöglichen. Wir vermuten, dass der PI3-K Signalweg proinflammatorische Signale hemmt, was wiederum zu einer reduzierten Entzündungsantwort in septischen Tieren führt. Insulin ist einer der potentesten PI3-K Aktivatoren. Darum wollten wir testen ob die protektiven Effekte von Insulin in der Sepsis wirklich von PI3-K Aktivierung abhängig sind. Wir konnten klar zeigen, daß die Blockade der PI3-K durch einen Pilzmetaboliten die nützlichen Eigenschaften von Insulin in einem Mausmodell für akute Entzündung hemmen konnte. Desweiteren konnten in einer Anzahl von veröffentlichten Studien mit genetisch modifizierten Mausmodellen zeigen, daß die Modulation des PI3-K Signalweges direkt mit den proinflammatorischen Effektormechanismen in Modellen klinisch relevanter infektiöser Erkrankungen korreliert. Zum Abschluss hoffen wir mit den Resultaten unseres Projektes mehr über Sepsis und die molekularen Mechanismen dieser Erkrankung in Erfahrung gebracht zu haben. Außerdem sind wir der festen Überzeugung, daß unsere Studien dazu beitragen können die Verwendung von im Moment in der Entwicklung befindlichen gezielten PI3-K Therapeutika in Patienten mit geschwächtem Immunsystem kritisch zu begutachten, da die PI3-K ein zentraler Regulator der Immunantwort ist.