CDK6 - ein therapeutischer Angriffspunkt in Leukämien?

AP-1 Transkriptionsfaktoren sind in den meisten humanen Tumoren dereguliert. Ein Fehlen von JunB wurde in Leukämien und Lymphomen beobachtet. Erste Ergebnisse zeigen, dass das Fehlen von JunB in einer beschleunigten Leukämie-Entstehung resultiert und ein schwereres Krankheitsbild zur Folge hat. Wir konnten weiters zeigen, dass Leukämie-Zellen, denen JunB fehlt, ein beschleunigtes Wachstum haben und große Mengen der Zellzyklus-Kinase Cdk6 aufweisen. Studien mit c-Jun defizienten Leukämie-Zellen spiegeln dieses Bild wider. C-Jun ist ein Gegenspieler von JunB; wenn C-Jun fehlt, werden Leukämien nur verlangsamt ausgelöst. Interessanterweise fehlt in diesen Leukämien die Zellzyklus -Kinase Cdk6. Wir vermuten also, dass es sich bei der Zellzyklus-Kinase Cdk6 um einen wichtigen Regulator der Leukämieprogression handelt. Unterstützt wird unser Konzept durch Beobachtungen an Patienten, die an B lymphoiden Tumoren leiden. In diesen Patienten wurden Translokationen gefunden, die das cdk6 Gen involvieren und zu einer verstärkten Expression von cdk6 führen. In dem vorgelegten Projekt wollen wir die Rolle der Zellzyklus-Kinase Cdk6 für die Entstehung und den Verlauf lymphoider Leukämien prüfen. Erste präliminäre Beobachtungen deuten darauf hin, dass Cdk6 den Krankheitsverlauf beschleunigen oder verzögern kann. Wir wollen nun genau definieren, wann und wie Cdk6 eine beschleunigende oder bremsende Wirkung auf den Leukämieverlauf hat, also als Tumor-Suppressor oder Tumor-Promoter wirkt. Unser Projekt ist von außerordentlich großer therapeutischer Relevanz, da Inhibitoren gegen Cdk6 entwickelt wurden und in Zukunft zur Verfügung stehen werden.

Eine veränderte und abnorme Zellzykluskontrolle ist charakteristisch für Tumorzellen. Die meisten Tumorzellen haben ein stark beschleunigtes Wachstumsverhalten und haben die Fähigkeit verloren auf äußere Signale mit einem Wachstums-Stop zu reagieren. In dem vorliegenden Projekt haben wir ein Schlüsselenzym der Zellzykluskontrolle untersucht - die Zyklin abhängige Kinase CDK6. CDK6 wird durch Transkriptionsfaktoren der AP-1 Familie reguliert, wobei JunB eine unterdrückende und c-Jun eine fördernde Rolle auf die CDK6 Expression ausübt. Fehlt c-Jun kommt es zu einem Abschalten des CDK6 genes, dieses wird durch die Methylierung von CpG Inseln im Promoter von CDK6 werden erreicht. C-Jun schützt die CpG Inseln vor der Methylierung. Bemerkenswerterweise ist CDK6 aber nicht die nahe verwandet Kinase CDK4 in Lymphomen in Maus und Mensch hoch exprimiert. Wenn CDK6 fehlt, entstehen lymphoide Tumore signifikant verzögert und sind deutlich weniger aggressiv. In diesen Tumoren ist CDK6 nicht nur für die Wachstumskontrolle und die Zellzyklusregulation von Bedeutung sondern steuert zusätzlich die Blutgefäßbildung im tumorigenen Gewebe, die sogenannte Tumor-Angiogenese. Somit verbindet CDK6 Wachstumskontrolle und Angiogenese. Wir konnten auch zeigen dass die Kontrolle der Angiogenese in einer Kinase-unabhängigen Weise erfolgt. CDK6 interagiert mit anderen Transkriptionsfaktoren um den wichtigen Angiogenese-Faktor VEGF-A zu regulieren. Nachdem CDK6 ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül ist, sind unsere Befunde von großer Bedeutung und sollten Auswirkungen auf die Entwicklung von Medikamenten haben, die CDK6 hemmen. CDK Blocker sollten nicht nur die Kinase-Funktion, sondern auch die Funktion von CDK6 als transkriptioneller Regulator berücksichtigen.