Genexpressions-basierte Prädiktion des Krankheitsverlauf

Im Jahr 2005 erkrankten ca. 66.000 Amerikaner an einem malignen Melanom und ca. 10.000 starben an dieser Erkrankung. Die NCI-SEER Datenbank dokumentiert einen 619%-igen Anstieg der jährlichen Inzidenz und einen 165%-igen Anstieg der jährlichen Mortalität im Zeitraum von 1950-2000. Therapieresistenz und hohes Metastasierungsrisiko sind Charakteristika des malignen Melanoms, nach viszeraler Metastasierung beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung weniger als ein Jahr. Nach Diagnosestellung sind die prognostischen Kriterien für Stadium I /II Patienten völlig unzureichend, da sie bis heute vorwiegend auf morphologischen Kriterien des Primärtumors beruhen. Diese Kriterien erlauben keine sinnvolle und akkurate individualisierte Prognosestellung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Ungefähr 50% der Melanompatienten im klinischen Stadium II werden später eine Metastasierung aufweisen und werden deshalb als "State-of-the-Art" Vorgehen in adjuvante Therapiestudien eingeschlossen. In Konsequenz führt das Fehlen valider Prognoseparameter somit zu (i) einer dauerhaften unnötigen Behandlung ("Overtreatment") Tausender Patienten mit all den daraus folgenden negativen sozioökonomischen Aspekten und (ii) zu erheblichen negativen Implikationen für die Produktentwicklung ("Drug Development") in adjuvanten Therapiestudien. Bis heute gibt es keine molekularen Parameter wie Gene oder Genexpressionsmuster zur Prognosestellung bei Melanompatienten. Das zentrale Ziel des vorliegenden Antrags ist nun die Transition der Prognosestellung von morphologischen Parametern hin zu "State-of-the-Art" Technologien. In den letzten 14 Jahren haben wir eine einzigartige Bank kryoasservierter humaner Gewebeproben von Melanomen mit ausführlicher klinischer Information (z.B. bis zu 14-jährige Nachbeobachtung) etabliert. Mit dieser Kollektion haben wir ein sog. "Gene Expression Profiling" durchgeführt. Mit Hilfe biomathematischer Algorithmen wie "weighted voting" und "pathway/gene set enrichment"-Analysen haben wir in silico Gene und Signaltransduktionswege identifiziert, die eine differentielle Expression zwischen Melanomen mit und ohne nachfolgender Metastasierung aufweisen. In diesem Projekt werden wir mit "State-of-the-Art" Technologien (i) ein Set an Genen identifizieren, das eine Genexpressions-basierte individuelle Prädiktion des Krankheitsverlaufs erlaubt, (ii) dieses Set an Genen in einem unabhängigen Validierungsset an Gewebeproben validieren und (ii) nachfolgend eine robuste technologische Plattform für die klinische Anwendung etablieren. Unsere einzigartige Kollektion an Genexpressionsdaten in Verbindung mit ausführlicher klinischer Information bietet die Möglichkeit, mit Hilfe molekularer Parameter innovative Wege in der Klassifikation und individualisierten Prognosestellung der Erkrankung zu beschreiten.

Im Jahr 2005 erkrankten ca. 66.000 Amerikaner an einem malignen Melanom und ca. 10.000 starben an dieser Erkrankung. Die NCI-SEER Datenbank dokumentiert einen 619%-igen Anstieg der jährlichen Inzidenz und einen 165%-igen Anstieg der jährlichen Mortalität im Zeitraum von 1950-2000. Therapieresistenz und hohes Metastasierungsrisiko sind Charakteristika des malignen Melanoms, nach viszeraler Metastasierung beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung weniger als ein Jahr. Nach Diagnosestellung sind die prognostischen Kriterien für Stadium I /II Patienten völlig unzureichend, da sie bis heute vorwiegend auf morphologischen Kriterien des Primärtumors beruhen. Diese Kriterien erlauben keine sinnvolle und akkurate individualisierte Prognosestellung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Ungefähr 50% der Melanompatienten im klinischen Stadium II werden später eine Metastasierung aufweisen und werden deshalb als "State-of-the-Art" Vorgehen in adjuvante Therapiestudien eingeschlossen. In Konsequenz führt das Fehlen valider Prognoseparameter somit zu (i) einer dauerhaften unnötigen Behandlung ("Overtreatment") Tausender Patienten mit all den daraus folgenden negativen sozioökonomischen Aspekten und (ii) zu erheblichen negativen Implikationen für die Produktentwicklung ("Drug Development") in adjuvanten Therapiestudien. Bis heute gibt es keine molekularen Parameter wie Gene oder Genexpressionsmuster zur Prognosestellung bei Melanompatienten. Unser zentrales Ziel war die Transition der Prognosestellung von morphologischen Parametern hin zu "State-of-the-Art" Technologien. In den letzten 14 Jahren haben wir eine einzigartige Bank kryoasservierter humaner Gewebeproben von Melanomen mit ausführlicher klinischer Information (z.B. bis zu 14-jährige Nachbeobachtung) etabliert. Mit dieser Kollektion führten wir ein sog. "Gene Expression Profiling" und in Kooperation mit dem Center for Medical Statistics, Informatics and Intelligent Systems an der Medizinischen Universität Wien, GSEA und Weighted Voting Analysen durch. Dies ermöglichte: 1. die Identifikation von 25 verschiedenen Genkombinationen, die eine Prädiktion des Krankheitsverlaufs in unserem Datenset mit 100%iger Genauigkeit erlaubte. 2. Bei der Integration unseres Datensets mit einem bereits veröffentlichten Datenset (Winnepenninckx V et al., J Clin Oncol 98:472; 2006) konnten wir 3 weitere "integrierte"Genkombinationen identifizieren, die eine Prädiktion des Krankheits-verlaufs in unserem Datenset mit > 95%iger Genauigkeit erlaubte. Diese Genkombinationen sind ein vielversprechendes Werkzeug für den Vergleich und die Integration mit weiteren Datensets und könnten einen wesentlichen Bestandteil zukünftiger Studien mit dem Ziel einer genauen und individuellen Prädiktion des Krankheitsverlaufs von Melanompatienten sein.