Hepatisches Tumor-Stammzellpotential und Metastasierung

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist durch die meist späte Diagnose und das häufige Wiederauftreten nach adjuvanter Therapie mit einer schlechten Prognose verbunden. Die ausgeprägte Heterogenität in der Differenzierung und der molekularen Muster der Tumore erschweren eine effiziente therapeutische Intervention. Dieses Projekt untersucht die Differenzierung von neoplastischen Hepatozyten hinsichtlich der epithelialen Plastizität und der Tumor-Progredienz, und berücksichtigt besonders den Aspekt der hepatischen Tumor- Stammzelle. Für die Untersuchung der malignen Differenzierung und des Tumor-Stammzellpotentials werden etablierte p19ARF defiziente Hepatozyten herangezogen. Diese immortalisierten und nicht-tumorigenen Hepatozyten können die geschädigte Leber nach Transplantation mittels bi-potenter Vorläuferzellen repopulieren, und nehmen nach maligner Transformation einen metastatischen Phänotyp durch die Kooperation von hyperaktivem Ras und Transforming Growth Factor (TGF)-beta an. Unsere neuesten Resultate zeigen, dass die maligne Progredienz dieser Hepatozyten mit der (i) Differenzierung zu hepatischen Myofibroblasten, (ii) TGF-beta abhängigen Aktivierung von Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) und beta-Catenin sowie (iii) Expression von Stammzellmarkern verbunden ist. Diese epitheliale Plastizität der neoplastischen Hepatozyten weist damit auf eine Verknüpfung zwischen den Kennzeichen des HCCs und einem hepatischen Tumor-Stammzellpotential hin. In einem Transplantationsmodel der hepatischen Tumor-Progredienz wollen wir die Differenzierungsmuster der malignen Hepatozyten im Inneren des Tumors gegenüber jenen an der Tumorgrenze sowie nach Fern- Metastasierung untersuchen. Dabei gehen wir der Frage nach, ob die Expression von Stammzellmarkern eine Vorraussetzung für die Verbreitung der Krebszellen im Organismus ist. Serielle Analysen von Tumorzell- Rekultivierungen und orthotopen Rücktransplantationen in die Leber werden eine Unterscheidung zwischen metastatischen und nicht-metastatischen Hepatozyten erlauben, und sollen wichtige Aufschlüsse über das Tumor- Stammzellpotential erzielen. Molekulare Studien der TGF-beta / PDGF und beta-Catenin Signalwege werden weiters die Verbindung zu hepatischen Tumor-Stammzelleigenschaften untersuchen. Dieses Projekt wird damit wesentliche Einsichten in die molekularen Grundlagen der hepatischen Tumor(stamm)zellen während der Tumor- Progredienz ermöglichen, und zur Entwicklung von neuen und wirksamen Therapien des HCCs beitragen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist durch die meist späte Diagnose und das häufige Wiederauftreten nach adjuvanter Therapie mit einer schlechten Prognose verbunden. Die ausgeprägte Heterogenität in der Differenzierung und der molekularen Muster der Tumore erschweren eine effiziente therapeutische Intervention. Dieses Projekt untersucht die Differenzierung von neoplastischen Hepatozyten hinsichtlich der epithelialen Plastizität und der Tumor-Progredienz, und berücksichtigt besonders den Aspekt der hepatischen Tumor- Stammzelle. Für die Untersuchung der malignen Differenzierung und des Tumor-Stammzellpotentials werden etablierte p19ARF defiziente Hepatozyten herangezogen. Diese immortalisierten und nicht-tumorigenen Hepatozyten können die geschädigte Leber nach Transplantation mittels bi-potenter Vorläuferzellen repopulieren, und nehmen nach maligner Transformation einen metastatischen Phänotyp durch die Kooperation von hyperaktivem Ras und Transforming Growth Factor (TGF)-beta an. Unsere neuesten Resultate zeigen, dass die maligne Progredienz dieser Hepatozyten mit der (i) Differenzierung zu hepatischen Myofibroblasten, (ii) TGF-beta abhängigen Aktivierung von Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) und beta-Catenin sowie (iii) Expression von Stammzellmarkern verbunden ist. Diese epitheliale Plastizität der neoplastischen Hepatozyten weist damit auf eine Verknüpfung zwischen den Kennzeichen des HCCs und einem hepatischen Tumor-Stammzellpotential hin. In einem Transplantationsmodel der hepatischen Tumor-Progredienz wollen wir die Differenzierungsmuster der malignen Hepatozyten im Inneren des Tumors gegenüber jenen an der Tumorgrenze sowie nach Fern- Metastasierung untersuchen. Dabei gehen wir der Frage nach, ob die Expression von Stammzellmarkern eine Vorraussetzung für die Verbreitung der Krebszellen im Organismus ist. Serielle Analysen von Tumorzell- Rekultivierungen und orthotopen Rücktransplantationen in die Leber werden eine Unterscheidung zwischen metastatischen und nicht-metastatischen Hepatozyten erlauben, und sollen wichtige Aufschlüsse über das Tumor- Stammzellpotential erzielen. Molekulare Studien der TGF-beta / PDGF und beta-Catenin Signalwege werden weiters die Verbindung zu hepatischen Tumor-Stammzelleigenschaften untersuchen. Dieses Projekt wird damit wesentliche Einsichten in die molekularen Grundlagen der hepatischen Tumor(stamm)zellen während der Tumor- Progredienz ermöglichen, und zur Entwicklung von neuen und wirksamen Therapien des HCCs beitragen.