Antigen-spezifische T-Zellantwort in Tyk2-/-Mäusen

Die Mechanismen der immunologischen Tumorüberwachung sind nur zum Teil geklärt. Unsere Pilotexperimente zeigten, dass TYK2-defiziente Mäuse besonders empfindlich für die Abelson-induzierte Tumorentstehung sind. Die TYK2-Defizienz ist unter normalen Bedingungen phänotypisch stumm; die Mäuse haben jedoch eine eingeschränkte Immunantwort auf Viren, die sich nur bei hoher Belastung manifestiert. Außerdem sind die TYK2- /- -Tiere deshalb sehr anfällig auf das Abelson-Onkogen, weil die Tumorüberwachung nicht funktioniert. Wir konnten nachweisen, dass NK-Zellen dabei eine wichtige Rolle spielen. Aufgrund der Rolle von TYK2 in den Interferon- und Interleukin-12-Signalwegen, ist es naheliegend, dass TYK2-defiziente Tiere auch einen Defekt in der adaptiven Immunantwort haben. Präliminäre Daten deuten tatsächlich auf eine Rolle von TYK2 in der Antigen- spezifischen T-Zell-Antwort hin. Die Arbeitshypothese, die diesem Projektantrag zugrunde liegt, beruht auf der Beobachtung, dass nicht nur die natürliche (NK-Zell-abhängige Tumorüberwachung) sondern auch die adaptive Immunantwort in TYK2-defizienten Tieren gestört ist. Die zelluläre adaptive Immunantwort erfordert die konzertierte Rekrutierung zweier Zelltypen; zunächst werden professionelle Antigen-präsentierenden Zellen wie dendritische Zellen aktiviert, diese instruieren in der Folge T-Zellen, die schließlich nach Aktivierung und Expansion ihre Effektor-Funktion wahrnehmen können. Der Defekt in der T-Zell-Funktion, den wir in den Pilotexperimenten beobachtet haben, kann daher aus einer einzelnen oder mehreren defekten Phase(n) dieses Prozesses resultieren. Das Ziel des vorliegenden Antrages ist es, die betroffenen Zellen zu identifizieren und die Stufe(n) der zellulären adaptiven Immunantwort, die defekt ist (sind), zu bestimmen. Die Hypothese soll durch eine Kombination von in vivo und in vitro-Experimenten geprüft werden. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse Konsequenzen für die klinische Medizin und die Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien haben; es ist z.B. vorstellbar, dass eine Komponente im Signalweg sich als Angriffspunkt für Immunsuppressiva eignet, wie sie für die Unterdrückung der Transplantatabstoßung benötigt werden.

Die Mechanismen der immunologischen Tumorüberwachung sind nur zum Teil geklärt. In einer vorangegangenen Studie konnten wir zeigen, dass Mäuse, bei denen die Janus-Kinase Tyk2 fehlt, besonders empfindlich für die Abelson-induzierte Tumorentstehung sind. Die Tyk2-Defizienz ist unter normalen Bedingungen phänotypisch stumm; die Mäuse haben jedoch eine eingeschränkte Immunantwort auf Viren, die sich nur bei hoher Belastung manifestiert. Außerdem sind die Tyk2-defizienten Tiere deshalb sehr anfällig auf das Abelson-Onkogen, weil die Tumorüberwachung nicht funktioniert. Wir konnten nachweisen, dass "natürliche Killer" (NK)-Zellen dabei eine wichtige Rolle spielen. Aufgrund der Rolle von Tyk2 in den Interferon- und Interleukin-12-Signalwegen, ist es naheliegend, dass Tyk2-defiziente Tiere auch einen Defekt in der adaptiven Immunantwort haben. In der vorliegenden Studie konnten wir zeigen, dass Tyk2 tatsächlich eine essentielle Rolle in der Antigen- spezifischen T-Zell-Antwort innehat. Tyk2-/- Mäuse entwickeln früher Tumore, die von zytotoxischen T-Zellen überwacht werden. Mit in vitro und in vivo Versuchen konnte gezeigt werden, dass die CD8 + T Zell-abhängige Zytotoxizität in Abwesenheit von Tyk2 herabgesetzt ist. Tyk2 ist eine wichtige Komponente der Signalwege von Typ I Interferon, Interleukin-12 und Interferon-gamma. Wir konnten eine Verbindung zwischen dem verminderten, CTL-abhängigen Abtöten von Zielzellen und dem defekten Typ I Interferon-Signalweg herstellen, wohingegen IFN-gamma und IL-12 eine untergeordnete Rolle spielen dürften. Die Ergebnisse dieser Studie könnten auch Konsequenzen für die klinische Medizin und die Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien haben; unsere Daten legen nahe, dass sich eine Inhibierung von Tyk2 als Angriffspunkt für Immunsuppressiva eignet. Diese könnten zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung oder bei der Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperaktivierung des Immunsystems gekennzeichnet sind, zum Einsatz kommen.