Entwicklung von heterogenen Übergangsmetallkatalysatoren

Das Ziel des Projektes ist die Entwicklung von neuartigen, heterogenen Katalysatoren, - die starre Liganden enthalten, um den Abstand des katalytisch aktiven Zentrums zur Oberfläche und den Abstand zwischen den Katalysatormolekülen kontrollieren zu können - die unter einfachen und kontrollierten Bedingungen immobilisiert werden können (keine Kontamination der Oberfläche durch Chemikalien, Immobilisierung bei Raumtemperatur, etc.) - die kein oder vernachlässigbar geringes Verschleppen des Metalls aufzeigen - die hohe Aktivitäten und Selektivitäten für Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie besitzen und - die als bifunktionale Katalysatoren verwendet werden können, also als Katalysatoren, die zwei oder mehrere Arten von katalytisch aktiven Substanzen aufweisen und daher "Multistep-Reaktionen" in einem Reaktionsansatz katalysieren. Das Projekt ist in die folgenden fünf Teilgebiete aufgeteilt, die als Meilensteine dienen: 1. Die Herstellung von heterogenen Metallocenen (Titanocene und Zirconocene). Als erstes werden wir starre dreibeinige Linker synthetisieren, die drei funktionale Gruppen für die Immobilisierung besitzen und eine vierte funktionelle Gruppe für weitere Derivatisierungen. Anschließend werden diese Liganden auf Silizium-Oberflächen immobilisiert. Die dabei verwendete Immobilisierungmethode basiert auf einer durch UV-Licht angeregten Hydrosilylierungsreaktion und ermöglicht eine präzise Fixierung der Moleküle. Zum Schluss werden die immobilisierten Liganden mit funktionellen Ethylenbis(indenyl)-Metallocenen verknüpft. 2. Die Herstellung von heterogenen Palladium Katalysatoren, die nach der Metallierung von verschiedenen N- Liganden auf Silizium Oberflächen immobilisert sind. 3. Die Charakterisierung der Oberflächen mit state-of-the-art spektroskopischen Methoden, um die Immobilisierung, sowie die Verteilung und Konzentrationen der katalytisch aktiven Zentren, auf der Oberfläche zu analysieren. 4. Die Verwendung der immobilisierten Metallocene für enantioselektive Reduktionen von Iminen, Ketonen und anderen prochiralen Substanzen, sowie die Verwendung der heterogenen Palladium Katalysatoren für Buchwald- Hartwig Reaktionen. Kinetische und mechanistische Untersuchungen werden dabei die Optimierung der Reaktionsparameter unterstützen und das Reaktions-Scaleup erleichtern. 5. Die Kombination der entwickelten Methoden zur Herstellung von bi- und multifunktionellen Katalysatoren. Diese Technologie wird erheblichen Einfluss auf andere Forschungsgebiete haben, wie z.B. Reaktordesign, therapeutische Hilfsmittel und sensorische Applikationen. Wir beabsichtigen damit die Entwicklung von neuen und effizienten Katalysatoren für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten. Aufgrund der Tatsache, dass der Markt für chirale Substanzen immer wichtiger wird, werden die Ergebnisse dieses Projekt signifikanten Einfluss auf andere Teilgebiete der pharmazeutischen Verfahrenstechnik haben.

Die Zielprodukte der modernen medizinischen Chemie sind meist komplexe Moleküle und weisen oft mehrere chirale Zentren auf. Häufig handelt es sich bei diesen chiralen Molekülen um Enantiomere. Das sind chemische Verbindungen, bei denen die Atome des Moleküls in gleicher Weise miteinander verknüpft sind, die räumliche Anordnung der Atome verhält sich allerdings wie Bild und Spiegelbild. Solche Enantiomere haben zwar idente physikalische und chemische Eigenschaften, können im menschlichen Körper aber unterschiedlich wirken. So wirkt zum Beispiel ein Enantiomer des Wirkstoffs Thalidomid (Inhaltsstoffs des Medikamentes Contergan) gegen die morgendliche Übelkeit während der Schwangerschaft, das andere Enantiomer führt aber zur Schädigung des Ungeborenen. Generell gibt es verschiedene Möglichkeiten, um chirale Moleküle herzustellen. Die Herstellungsverfahren reichen von der chiralen Induktion und asymmetrischen Katalyse bis hin zur Synthese beider Enantiomere und anschließenden Trennung des Gemisches. Aufgrund der hohen Kosten und des Zeitaufwands dieser Trennung ist die chirale Katalyse die Methode der Wahl. Gegenwärtig werden dafür großteils homogene (lösliche) organometallische, chirale Katalysatoren verwendet, allerdings gibt es einige technologische Hindernisse, um diese Katalysatoren in der pharmazeutischen Industrie anzuwenden. Das Ziel dieses Projektes war daher die Entwicklung und Optimierung neuer Katalysatoren, die unter kontrollierten und milden Bedingungen auf festen Trägern gebunden sind und für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden können. Insbesondere wurden die in diesem Projekt entwickelten Katalysatoren für die Herstellung von Aminen und für die Synthese von substituierten Biphenylen verwendet. Amine findet man in mehr als 85% aller pharmazeutischen Produkte, substitutierte Biphenyle kommen beispielsweise in der Gruppe der Sartane vor, die gegen Bluthochdruck wirken. Die neu entwickelten Katalysatoren sind einerseits organometallische Verbindungen, die der Gruppe der "Metallocene" angehören und andererseits Palladium-basierte Komplexe. Metallocene, auch "Sandwich- Verbindungen" genannt, sind Substanzen, die ein Metallatom zwischen zwei aromatischen Ringsystemen besitzen. Die Substituenten an den Ringsystemen können generell in zahlreichen Modifikationen variiert werden, wodurch die Eigenschaften des Komplexes erheblich beeinflusst werden. Dieses Projekt beinhaltet die Entwicklung von Metallocenen der Gruppe 4, also Verbindungen mit den Übergangsmetallen Titan, Zirkonium oder Hafnium. Die neuen Metallocene und Pd-Katalysatoren enthalten funktionelle Liganden, um den Abstand des katalytisch aktiven Zentrums zur Oberfläche und den Abstand zwischen den Katalysatormolekülen kontrollieren zu können. Damit können unerwünschte Interaktionen, die zu einer Verringerung der Aktivität der Katalysatoren führen würden, verhindert werden. Durch die chemische Bindung der Moleküle auf der Oberfläche konnte ein Verschleppen des Metalls und damit eine Qualitätsminderung des pharmazeutischen Produktes vermieden werden. Unter anderem wird für die Bindung der Katalysatoren auf den festen Trägern UV-Licht verwendet. Durch die Einbringung einer Maske in den Lichtstrahl kann eine gezielte Strukturierung der Oberfläche erreicht werden und es können unterschiedliche Katalysatoren auf einem Träger immobilisiert werden. Diese sogenannten bi- oder multifunktionale Katalysatoren können für "Multistep-Synthesen", also mehrere Reaktionen in einem Reaktionsansatz, verwendet werden.