Molekulare Mechanismen der Perfluorcarbon Wirkung

In Österreich werden jedes Jahr ca. 79.000 Kinder geboren, 10% davon sind Frühgeborene. Während die akuten pulmonalen Erkrankungen für die neonatale Mortalität verantwortlich sind, wird die Morbidität überwiegend durch chronische Lungenerkrankungen bedingt. Ungefähr 40-70% der besonders früh geborenen Kinder leiden unter einer milden Form der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), zwischen 16 und 55% entwickeln die schwere Form. Die BPD ist assoziiert mit schweren Langzeitproblemen, wie pulmonale Erkrankungen in der Kindheit und neurologischen Auffälligkeiten. Die Kosten für die ambulante Therapie dieser Kinder liegt bei ca. einer Million Euro. Die derzeit verfügbaren Therapien verbessern zwar die akute respiratorische Insuffizienz, verhindern jedoch nicht immer die Ausbildung einer chronischen Lungenerkrankung. Pulmonale Entzündung und Sauerstofftoxitzität sind zwei wichtige Faktoren für die Entwicklung der BPD. Perfluorocarbone (PFC) mit Surfactant-ähnlichen und anti- inflammatorischen Eigenschaften könnten möglicherweise die BPD Entstehung verhindern. Vor der Umsetzung dieser Therapie in die klinische Praxis, muß die Wirkung auf zellulärer und molekularer Ebene eindeutig untersucht worden sein. Der vorliegende Antrag untersucht zwei verschiedene Aspekte der PFC Wirkung an isolierten alveolären Typ II Zellen bzw. an den Lungen neugeborener Ratten im Detail. Spezifisches Ziel #1: PFC beeinflußt die C.pneumonia (Cpn)-induzierte Entzündungsreaktion in ATII-Zellen. Kontakt von Cpn mit ATII-Zellen induziert eine inflammatorische Kaskade, welche sowohl das Zytoskelett der ATII-Zellen als auch deren Surfactantmetabolismus beeinflußt. Diese Cpn-induzierte Kaskade wurde von der Gruppe des Antragsteller in der Vergangenheit ausführlich untersucht und soll daher jetzt genutzt werden, um die anti-inflammatorischen Eigenschaften der PFC im Detail zu studieren. Spezifisches Ziel #2: PFC beeinflußt Hyperoxie-induzierte Lungenveränderungen bei neugeborenen Ratten. Die premature Lunge ist sehr empfindlich gegenüber Sauerstoff. Während eine "absolute Hyperoxie" für die akute Lungenschädigung verantwortlich ist, beeinträchtigt die "relative Hyperoxie" bei Frühgeborenen eher die Lungenentwicklung und kann im weiteren Verlauf zur Herausbildung der BPD führen. Daten aus der Literatur lassen vermuten, daß PFC die Sauerstoff-induzierten Veränderungen in der Lunge verhindert. Der vorliegende Antrag untersucht in einem schrittweisen Ansatz diese PFC Wirkung an neugeborenen Ratten. Der Antragsteller arbeitete bis zum letzten Jahr in Berlin. Seine Gruppe und Kooperationspartner haben umfangreiche Erfahrungen auf dem Gebiet der PFC Forschung, welche jetzt in der neonatalen pulmonologischen Forschungsgruppe in Innsbruck zur Anwendung kommen sollen. Kooperationen und zahlreiche Publikationen aus der Vergangenheit sind ein Garant für das Gelingen des vorliegenden Projektes. Der Antrag ist hauptsächlich der Grundlagenforschung gewidmet. Er bildet aber gleichzeitig die Grundlage für eine entsprechende klinische Studie, welche im Rahmen des - vom Autor mit organisierten - "6th Symposium on PFC application" in Kanada 2007 konzipiert werden soll. Mit dem vorliegenden Antrag wird der Aufbau einer pulmonologischen Arbeitsgruppe in Innsbruck unterstützt, welche eine der führenden Gruppen auf diesem Gebiet werden kann.

In Österreich werden jedes Jahr ca. 79.000 Kinder geboren, 10% davon sind Frühgeborene. Während die akuten pulmonalen Erkrankungen für die neonatale Mortalität verantwortlich sind, wird die Morbidität überwiegend durch chronische Lungenerkrankungen bedingt. Ungefähr 40-70% der besonders früh geborenen Kinder leiden unter einer milden Form der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), zwischen 16 und 55% entwickeln die schwere Form. Die BPD ist assoziiert mit schweren Langzeitproblemen, wie pulmonale Erkrankungen in der Kindheit und neurologischen Auffälligkeiten. Die Kosten für die ambulante Therapie dieser Kinder liegt bei ca. einer Million Euro. Die derzeit verfügbaren Therapien verbessern zwar die akute respiratorische Insuffizienz, verhindern jedoch nicht immer die Ausbildung einer chronischen Lungenerkrankung. Pulmonale Entzündung und Sauerstofftoxitzität sind zwei wichtige Faktoren für die Entwicklung der BPD. Perfluorocarbone (PFC) mit Surfactant-ähnlichen und anti- inflammatorischen Eigenschaften könnten möglicherweise die BPD Entstehung verhindern. Vor der Umsetzung dieser Therapie in die klinische Praxis, muß die Wirkung auf zellulärer und molekularer Ebene eindeutig untersucht worden sein. Der vorliegende Antrag untersucht zwei verschiedene Aspekte der PFC Wirkung an isolierten alveolären Typ II Zellen bzw. an den Lungen neugeborener Ratten im Detail. Spezifisches Ziel #1: PFC beeinflußt die C.pneumonia (Cpn)-induzierte Entzündungsreaktion in ATII-Zellen. Kontakt von Cpn mit ATII-Zellen induziert eine inflammatorische Kaskade, welche sowohl das Zytoskelett der ATII-Zellen als auch deren Surfactantmetabolismus beeinflußt. Diese Cpn-induzierte Kaskade wurde von der Gruppe des Antragsteller in der Vergangenheit ausführlich untersucht und soll daher jetzt genutzt werden, um die anti-inflammatorischen Eigenschaften der PFC im Detail zu studieren. Spezifisches Ziel #2: PFC beeinflußt Hyperoxie-induzierte Lungenveränderungen bei neugeborenen Ratten. Die premature Lunge ist sehr empfindlich gegenüber Sauerstoff. Während eine "absolute Hyperoxie" für die akute Lungenschädigung verantwortlich ist, beeinträchtigt die "relative Hyperoxie" bei Frühgeborenen eher die Lungenentwicklung und kann im weiteren Verlauf zur Herausbildung der BPD führen. Daten aus der Literatur lassen vermuten, daß PFC die Sauerstoff-induzierten Veränderungen in der Lunge verhindert. Der vorliegende Antrag untersucht in einem schrittweisen Ansatz diese PFC Wirkung an neugeborenen Ratten. Der Antragsteller arbeitete bis zum letzten Jahr in Berlin. Seine Gruppe und Kooperationspartner haben umfangreiche Erfahrungen auf dem Gebiet der PFC Forschung, welche jetzt in der neonatalen pulmonologischen Forschungsgruppe in Innsbruck zur Anwendung kommen sollen. Kooperationen und zahlreiche Publikationen aus der Vergangenheit sind ein Garant für das Gelingen des vorliegenden Projektes. Der Antrag ist hauptsächlich der Grundlagenforschung gewidmet. Er bildet aber gleichzeitig die Grundlage für eine entsprechende klinische Studie, welche im Rahmen des - vom Autor mit organisierten - "6 th Symposium on PFC application" in Kanada 2007 konzipiert werden soll. Mit dem vorliegenden Antrag wird der Aufbau einer pulmonologischen Arbeitsgruppe in Innsbruck unterstützt, welche eine der führenden Gruppen auf diesem Gebiet werden kann.