Evaluierung von (18F)FE@SUPPY als Ligand für den A3 Rezeptor

Hintergrund: Das Nukleosid Adenosin ist ein wichtiger Neuromodulator des ZNS. Es wirkt über vier membranständige, G-Protein-gekoppelte Rezeptortypen, die als Adenosin A1, A2A, A2B und A3 Rezeptoren bezeichnet werden. Obwohl die Fachliteratur bereits ein sehr klares Bild über Funktion, Dichte oder Verteilung der Rezeptoren des A1- und A2-Types entwirft, ist die Rolle des A3 Rezeptors noch weitestgehend unklar. Beschrieben wird die Beteiligung an (1) neurologischen and affektiven Erkrankungen, (2) kardiologischen Erkrankungen, (3) onkologischen Erkrankungen sowie (4) eine Beteiligung bei entzündlichen Prozessen. Diese Daten stammen dabei vorwiegend von ex-vivo und post-mortem Studien. Die Technologie der PET (Positronen Emissions Tomographie) kann mithilfe von radioaktiv markierten Molekülen wertvolle in-vivo Information über die Beteiligung des A3AR an diesen Erkrankungen liefern, da die Methode nicht-invasiv ist, die physiologischen Mechanismen nicht beeinflusst und mit hoher Sensitivität und Spezifität quantitative Aussagen über den Zielrezeptor zulässt. Da vor der ersten Anwendung eines PET-Radiopharmakons am Menschen eine umfangreiche präklinische Evaluierungen erforderlich ist, liegt der Fokus des vorliegenden Antrages in der systematischen Erarbeitung dieser Grundlagen. In der Literatur wurde beschrieben, dass FE@SUPPY eine sehr hohe Affinität und Selektivität für den A3AR zeigt, daher ist dieses Molekül bestens geeignet für die A3AR Quantifizierung mittels PET. Methodik: Das vorgestellte Projekt soll drei Teile umfassen: (1) die Herstellung der markierbaren Vorläufersubstanz (Tos@SUPPY) und der inaktiven Referenzsubstanz (FE@SUPPY); (2) die Evaluierung der radiochemischen Markierung und der pharmazeutischen Präparation des Tracers ([18F]FE@SUPPY) und (3) die präklinische Testung von [ 18F]FE@SUPPY mithilfe verschiedener Methoden. Diese präklinische Evaluierung soll autoradiographische Methoden, Bioverteilungsexperimente in Ratten, Mikro-PET Untersuchungen an Ratten sowie in-vitro Experimente zum Metabolismus umfassen. Projektziel und Bedeutung: Die in diesem Projekt gewonnenen Resultate dienen als Grundlage für den Einsatz von [ 18F]FE@SUPPY am Menschen. Die Anwendung am Menschen kann von großem Nutzen für die Gesellschaft sein, da sich mit der funktionellen Bildgebung des A3AR neue Perspektiven in der Onkologie, Neurologie, Psychiatrie und Kardiologie eröffnen, die zu einer verbesserten Diagnostik oder zur Entwicklung neuer Therapeutika führen werden.

Hintergrund: Das Nukleosid Adenosin ist ein wichtiger Neuromodulator des ZNS. Es wirkt über vier membranständige, G-Protein-gekoppelte Rezeptortypen, die als Adenosin A1, A2A, A2B und A3 Rezeptoren bezeichnet werden. Obwohl die Fachliteratur bereits ein sehr klares Bild über Funktion, Dichte oder Verteilung der Rezeptoren des A1- und A2-Types entwirft, ist die Rolle des A3 Rezeptors noch weitestgehend unklar. Beschrieben wird die Beteiligung an 1. neurologischen and affektiven Erkrankungen, 2. kardiologischen Erkrankungen, 3. onkologischen Erkrankungen sowie 4. eine Beteiligung bei entzündlichen Prozessen. Diese Daten stammen dabei vorwiegend von ex-vivo und post-mortem Studien. Die Technologie der PET (Positronen Emissions Tomographie) kann mithilfe von radioaktiv markierten Molekülen wertvolle in-vivo Information über die Beteiligung des A3AR an diesen Erkrankungen liefern, da die Methode nicht-invasiv ist, die physiologischen Mechanismen nicht beeinflusst und mit hoher Sensitivität und Spezifität quantitative Aussagen über den Zielrezeptor zulässt. Da vor der ersten Anwendung eines PET-Radiopharmakons am Menschen eine umfangreiche präklinische Evaluierungen erforderlich ist, liegt der Fokus des vorliegenden Antrages in der systematischen Erarbeitung dieser Grundlagen. In der Literatur wurde beschrieben, dass FE@SUPPY eine sehr hohe Affinität und Selektivität für den A3AR zeigt, daher ist dieses Molekül bestens geeignet für die A3AR Quantifizierung mittels PET. Methodik: Das vorgestellte Projekt soll drei Teile umfassen: (1) die Herstellung der markierbaren Vorläufersubstanz (Tos@SUPPY) und der inaktiven Referenzsubstanz (FE@SUPPY); (2) die Evaluierung der radiochemischen Markierung und der pharmazeutischen Präparation des Tracers ([18F]FE@SUPPY) und (3) die präklinische Testung von [ 18F]FE@SUPPY mithilfe verschiedener Methoden. Diese präklinische Evaluierung soll autoradiographische Methoden, Bioverteilungsexperimente in Ratten, Mikro-PET Untersuchungen an Ratten sowie in-vitro Experimente zum Metabolismus umfassen. Projektziel und Bedeutung: Die in diesem Projekt gewonnenen Resultate dienen als Grundlage für den Einsatz von [ 18F]FE@SUPPY am Menschen. Die Anwendung am Menschen kann von großem Nutzen für die Gesellschaft sein, da sich mit der funktionellen Bildgebung des A3AR neue Perspektiven in der Onkologie, Neurologie, Psychiatrie und Kardiologie eröffnen, die zu einer verbesserten Diagnostik oder zur Entwicklung neuer Therapeutika führen werden.