Regulatorische Feedback Mechanismen in Endothelzellen

Während die molekularen Grundlagen der Aktivierungsphase entzündlicher Reaktionen des Endothels relativ gut untersucht sind, (Breuss et al., 2002; Hofer-Warbinek et al., 2000; Kopp et al., 2003; Oitzinger et al., 2001; Piddini et al., 2001; Schmid et al., 2000; Wiesner et al., 2002), besitzen wir nur ein relativ eingeschränktes Wissen über jene Mechanismen die zur Beendigung dieser Reaktion führen. Solche Mechanismen sind allerdings wichtig um den gesamten Verlauf von Entzündungsreaktionen zu verstehen, insbesondere die Abgrenzung zwischen akuter und chronischer Entzündung. Das Ziel dieses Projektes ist daher, diese sog. molekulare Rückkopplungsmechanismen näher zu charakterisieren. Hinweise darauf dass solche Mechanismen existieren sind beispielsweise die Selbstregulation des Transkriptionsfaktors NF-kappaB durch seinen Inhibitor IkappaBalpha, eines Moleküls welches in NF-kappaB- abhängiger Weise synthetisiert wird um einem späteren Zeitpunkt die Aktivität des Transkriptionsfaktors auf das Ausgangsniveau zurückzuführen (Cheng et al., 1994; de Martin et al., 1993). Dies zeigt, dass bereits während der Aktivierungsphase Gene exprimiert werden können, welche später zumindest einzelne Aspekte der Entzündungsreation abschalten. Einige andere Gene bzw. deren Produkte haben höchstwahrscheinlich eine ähnliche Funktion. Diese, sowie andere, neu zu identifizierende Gene, sollen daher in bezug auf einzelne Signaltransduktionswege sowie Aspekte der Entzündungsreaktion genauer untersucht werden.

In diesem Projekt wurde ein neuer Mechanismus bei der Abschaltung von Entzündungsreaktionen gefunden. Entzündung ist die erste, noch unspezifische, Reaktion des Körpers auf Infektionen, und Voraussetzung für die folgende spezifische Immunantwort. Allerdings kann eine überschiessende Entzündung zu chronischen Krankheitsbildern führen, sie tritt beispielsweise bei Rheuma, Morbis Crohn, Arteriosklerose oder Psoriasis auf. Wir haben vor einiger Zeit, basierend auch auf früheren Studien, die Hypothese entwickelt wonach die Entzündung im Normalfall eine selbst-regulierende Reaktion ist: Schon in einem sehr frühen Staduim der Entzündung aktiviert der Organismus Mechanismen die später zur Abschaltung der Reaktion führen. Solche "negativen feedback" oder Rückkopplungs-Mechanismen können auf verschiedenen Ebenen stattfinden, wir haben einen davon auf zellulärer Ebene, nämlich in Endothelzellen (sie bilden die innerste Zellschicht der Blutgefässe), untersucht. Dabei handelt es sich um die Expression von Tristetraprolin (TTP), einem Protein welches, wie ursprünglich beschrieben, die Stabilittät von Messenger RNAs (mRNA) bestimmter Signalbotenstoffe kontrolliert. Wir haben nun gefunden dass TTP ausserden ein Inhibitor des Transkriptionsfaktors NF-kB ist. NF-kB ist ein Regulatorisches Protein, ein sog. Transkriptionsfaktor, der widerum letzlich die Synthese verschiedenster pro-inflammatoischer Proteine regelt. Durch dei zeitversetzte Aktivierung von TTP kann nun in späteren Stadien die Aktivität von NF-kB abgeschaltet und die Entzündung dadurch beendet werden. Ein grosser Teil der Arbeit hat sich in der Folge mit der Aufklärung des genauen Wirkmechanismus beschäftigt. In einem weiteren Teil des Projektes haben wir andere Genen untersucht, beispielsweise Etr101, und damit die Basis für weiterführende Untersuchungen gelegt.