GABA A-Rezeptor Änderungen bei der Temporallappen-Epilepsie

Etwa 40% aller Epilepsien des Erwachsenen-Alters sind Temporallappen Epilepsien (TLE). Die durch diese Krankheit verursachten epileptischen Anfälle sind oft Therapie-resistent, aber in 80-90% der Therapie-resistenten Patienten kann diese Erkrankung durch unilaterale chirurgische Entfernung eines Teils des Hippocampus geheilt werden. Die Kainsäure-induzierte TLE in der Ratte ist ein wertvolles Tiermodell für die humane TLE. Nach Injektion von Kainsäure entwickeln die Ratten schwere limbische Krämpfe. Obwohl sich die Tiere dann innerhalb einiger Tage von diesen Krämpfen erholen, treten bei ihnen nach etwa 3 Wochen wieder spontane wiederholte Krämpfe auf. Sowohl der Verlauf der Kainsäure-induzierten Erkrankung als auch die dadurch ausgelösten neuropathologischen Veränderungen haben eine starke Ähnlichkeit mit denen in TLE-Patienten. Unsere Arbeitsgruppe konnte unlängst zeigen, dass im Zuge der Kainsäure-induzierten TLE der Ratte dramatische Veränderungen in der Expression von GABA A-Rezeptoren Untereinheiten auftreten. Die GABA (Gamma- Aminobuttersäure) ist die häufigste hemmende synaptische Über-trägersubstanz im Zentralnervensystem, und ein Grossteil der Wirkungen von GABA wird über GABA A-Rezeptoren ausgelöst. Eine Verstärkung der GABA- Wirkung auf diese Rezeptoren wirkt antiepileptisch, eine Reduktion der GABA-Wirkung löst Krämpfe aus. Eine Änderung der GABA A-Rezeptor Expression oder Funktion könnte also an der Entwicklung der TLE beteiligt sein. In diesem Projekt sollen die durch Kainsäure ausgelösten Veränderungen in der GABA A-Rezeptor Untereinheits- Expression, Untereinheits-Zusammensetzung und den Rezeptor-Bindungseigenschaften zu verschiedenen Zeitpunkten nach Kainsäure Injektion untersucht werden. Die Untersuchungen sollen mittels biochemischer, immunologischer, immunzytochemischer, und in situ Hybridisierungsmethoden im Gyrus Dentatus und der CA1 und CA3 Region des Hippocampus, sowie in der Amygdala, dem Thalamus und dem entorhinalen Cortex durchgeführt werden. Einige dieser Untersuchungen sollen auch in Hippocampus Gewebe durchgeführt werden, das von einem anderen Tiermodell der TLE, dem "Kindling Modell" stammt, oder Therapie-resistenten TLE- Patienten chirurgisch entnommen wurde. Insgesamt werden diese Untersuchungen wichtigste Aufschlüsse über Änderungen in der Zusammensetzung von GABA A-Rezeptoren im Zuge der TLE geben und zu unserem Verständnis der Entstehungsmechanismen der TLE, bzw. der Resistenz-Entwicklung gegenüber antiepileptischen Medikamenten beitragen. Schließlich stellen diese Studien den Ausgangspunkt zur Entwicklung von pharmakologischen Strategien für eine Verbesserung der antiepileptischen Behandlung dar.

Etwa 40% aller Epilepsien des Erwachsenen-Alters sind Temporallappen Epilepsien (TLE). Die durch diese Krankheit verursachten epileptischen Anfälle sind oft Therapie-resistent, aber in 80-90% der Therapie-resistenten Patienten kann diese Erkrankung durch unilaterale chirurgische Entfernung eines Teils des Hippocampus geheilt werden. Die Kainsäure-induzierte TLE in der Ratte ist ein wertvolles Tiermodell für die humane TLE. Nach Injektion von Kainsäure entwickeln die Ratten schwere limbische Krämpfe. Obwohl sich die Tiere dann innerhalb einiger Tage von diesen Krämpfen erholen, treten bei ihnen nach etwa 3 Wochen wieder spontane wiederholte Krämpfe auf. Sowohl der Verlauf der Kainsäure-induzierten Erkrankung als auch die dadurch ausgelösten neuropathologischen Veränderungen haben eine starke Ähnlichkeit mit denen in TLE-Patienten. Unsere Arbeitsgruppe konnte unlängst zeigen, dass im Zuge der Kainsäure-induzierten TLE der Ratte dramatische Veränderungen in der Expression von GABA A-Rezeptoren Untereinheiten auftreten. Die GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist die häufigste hemmende synaptische Über-trägersubstanz im Zentralnervensystem, und ein Grossteil der Wirkungen von GABA wird über GABA A-Rezeptoren ausgelöst. Eine Verstärkung der GABA-Wirkung auf diese Rezeptoren wirkt antiepileptisch, eine Reduktion der GABA-Wirkung löst Krämpfe aus. Eine Änderung der GABA A-Rezeptor Expression oder Funktion könnte also an der Entwicklung der TLE beteiligt sein. In diesem Projekt sollen die durch Kainsäure ausgelösten Veränderungen in der GABA A-Rezeptor Untereinheits- Expression, Untereinheits-Zusammensetzung und den Rezeptor-Bindungseigenschaften zu verschiedenen Zeitpunkten nach Kainsäure Injektion untersucht werden. Die Untersuchungen sollen mittels biochemischer, immunologischer, immunzytochemischer, und in situ Hybridisierungsmethoden im Gyrus Dentatus und der CA1 und CA3 Region des Hippocampus, sowie in der Amygdala, dem Thalamus und dem entorhinalen Cortex durchgeführt werden. Einige dieser Untersuchungen sollen auch in Hippocampus Gewebe durchgeführt werden, das von einem anderen Tiermodell der TLE, dem "Kindling Modell" stammt, oder Therapie-resistenten TLE- Patienten chirurgisch entnommen wurde. Insgesamt werden diese Untersuchungen wichtigste Aufschlüsse über Änderungen in der Zusammensetzung von GABA A-Rezeptoren im Zuge der TLE geben und zu unserem Verständnis der Entstehungsmechanismen der TLE, bzw. der Resistenz-Entwicklung gegenüber antiepileptischen Medikamenten beitragen. Schließlich stellen diese Studien den Ausgangspunkt zur Entwicklung von pharmakologischen Strategien für eine Verbesserung der antiepileptischen Behandlung dar.