Analyse von Sterolisomerase ähnlichen Proteinen

In der Evolution zum Menschen sind mehrfach aus Enzymen der Cholesterinbiosynthese neue Proteine unbekannter Funktion entstanden, deren biologische und medizinische Bedeutung geklärt werden soll. Bei dem einen Protein handelt es sich um den seit über 25 Jahre erforschten und immer noch rätselhaften Sigma1 Rezeptor, der verschiedene häufig verordnete Arzneimittel hochaffin bindet, ohne das klar wäre, ob damit ein medizinisch verwertbarer Nutzen verbunden ist. Das zweite Protein, EBPL, wurde von uns kürzlich entdeckt. Über seine Eigenschaften ist nur bekannt, daß es große Ähnlichkeit mit einem von uns entdeckten menschlichen Enzym aufweist, von dem wir zeigen konnten, daß es bei einer seltenen angeborenen Erbkrankheit defekt ist. Der Phänotyp dieser Erkrankung, bei der zu wenig Cholesterin gebildet wird ähnelt einem von Smith, Lemli und Opitz zuerst beschriebenen häufigen Mißbildungssyndrom, für das wir ebenfalls das mutierte Gen erstmals beschreiben und ein entsprechendes tierisches Krankheitsmodell herstellen konnten. Unser Projektziel ist die Gene der Proteine unklarer Funktion in Mäusen gezielt zu mutieren, um anhand der Folgen des Funktionsverlustes ihre mögliche medizinische Bedeutung zu ermitteln. Außerdem wollen wir die dreidimensionale Struktur eines der Proteine ermitteln, um herauszufinden, wieso es zu der sehr starken Wechselwirkung mit Arzneimitteln kommt. Da es sich um Membranprotein handelt, über deren Struktur noch sehr wenig bekannt ist, weil sie schwierig zu ermitteln ist, versprechen wir uns fundamentale Einsichten in den den Reaktionsmechanismus von Enzymen der Cholesterinsynthese. Langfristig könnte die dabei gewonnene Expertise genutzt werden, um die Struktur der bei Defekten in der Cholesterinsynthese veränderten Enzyme zu ermitteln und therapeutisch nutzbare Enzymstabilisatoren zu entwickeln.