Epigenetische und Transkriptionelle Regulation von CD8

T-Zellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und üben wichtige Funktionen im Immunsystem aus. Sie teilen sich in zwei Hauptarten auf: in die "Helfer"- und in die zytotoxischen T-Zellen. Sie wirken unterschiedlich. Die "Helfer"-T-Zellen treten z. B. bei Infektionen in Aktion und wirken indirekt, indem sie dazu beitragen, dass andere Zellen des Immunsystems mobilisiert werden, sodass es zu einer Immunantwort kommt. Die zytotoxischen T- Zellen wirken so, dass sie infizierte Körperzellen oder Tumorzellen erkennen und selbstständig zerstören. Beide entstehen im Thymus, einem Organ direkt oberhalb des Herzens, und zwar aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle. Die Frage, die wir mit unserem Forschungprojekt ergründen wollen, lautet: Wann entsteht aus einer Vorläuferzelle eine Helfer-T-Zelle, wann eine zytotoxische T-Zelle? Um diese wichtigen biologischen Fragen zu beantworten, benutzen wir als Modellsystem die T-Zell-Entwicklung in der Maus. Die Tatsache, dass die Vorläuferzellen die Oberflächenmoleküle CD4 und CD8 aufweisen, die zytotoxischen T-Zellen hingegen nur CD8, die Helfer-T-Zellen nur CD4, ergibt den Ausgangspunkt für unsere Forschungen und erlaubt die Annahme, dass Faktoren, die die Entstehung von CD8 steuern, auch bei der Ausformung einer Vorläufer- in eine zytotoxische T-Zelle eine Rolle spielen. Deshalb suchen wir die Faktoren, die CD8 steuern. Eine wichtige Komponente dieser Steuerung liegt in bestimmten DNA-Sequenzen, den so genannten CD8-Enhancern. Diese Sequenzen bestimmen, ob CD8 in der Zelle produziert wird oder nicht. Im Rahmen unseres Forschungsprojekts versuchen wir nun jene Faktoren zu finden, die mit diesen CD8 Enhancern in Wechselwirkung treten und die Produktion von CD8 tatsächlich auslösen. Danach wollen wir untersuchen, ob diese Faktoren dann auch die Differenzierung der Vorläuferzellen in eine zytotoxische T-Zelle steuert.

T-Zellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und üben wichtige Funktionen im Immunsystem aus. Sie teilen sich in zwei Hauptarten auf: in die "Helfer"- und in die zytotoxischen T-Zellen. Sie wirken unterschiedlich. Die "Helfer"-T-Zellen treten z. B. bei Infektionen in Aktion und wirken indirekt, indem sie dazu beitragen, dass andere Zellen des Immunsystems mobilisiert werden, sodass es zu einer Immunantwort kommt. Die zytotoxischen T- Zellen wirken so, dass sie infizierte Körperzellen oder Tumorzellen erkennen und selbstständig zerstören. Beide entstehen im Thymus, einem Organ direkt oberhalb des Herzens, und zwar aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle. Die langfristige Fragestellung, die wir mit Hilfe unseren Studien aufklären wollen lautet: wann entsteht aus einer Vorläuferzelle eine Helfer-T-Zelle, wann eine zytotoxische T-Zelle? Als Modellsystem benutzten wir die T-Zell-Entwicklung in der Maus. Ein erster Anhaltspunkt für die Analyse des Mechanismus ist die Tatsache, dass die Vorläuferzellen die Oberflächenmoleküle CD4 und CD8 aufweisen, die zytotoxischen T-Zellen hingegen nur CD8, die Helfer-T-Zellen nur CD4. Diese Tatsache erlaubt die Annahme, dass Faktoren, die die Entstehung von CD8 steuern, auch bei der Ausformung einer Vorläufer- in eine zytotoxische T-Zelle eine Rolle spielen. Unsere Forschungen haben sich in den letzten Jahren vor allem auf die Kontrolle der Genexpression von CD8 während der CD4/CD8-T-Zelldifferenzierung konzentriert. CD8 ist ein wichtiges Molekül, das für die Funktion von zytotoxischen T-Zellen von zentraler Bedeutung ist. Auf genetischer Ebene wird CD8 von regulatorischen Elementen gesteuert, die einerseits aus "cis"-agierenden DNA-Sequenzen (den sogenannten CD8-,,Enhancern") bestehen, und andererseits "trans" wirkende Faktoren beinhalten, die mit den CD8-Enhancern in Wechselwirkung treten und die Expression von CD8-Molekülen schlussendlich regulieren, d.h. entweder an- oder abschalten. In Rahmen des vom FWF geförderten Projektes konnten wir zeigen, dass epigenetische Kontrollschritte (d.h. über die "Verpackung" der DNA) in der Expressionsregulation von CD8 eine wichtige Rolle spielen und dass die ,,CD8-Enhancer" dabei eine zentrale Funktion haben. Weiters konnten wir mit Hilfe der FWF Projektförderung auch einen Transkriptionsfaktors (MAZR) isolieren, der mit den CD8-Enhancern in Wechselwirkung tritt und dadurch die Expression von CD8 reguliert.