GLI2-regulierte Transkriptionsfaktoren im Basaliom

Die Liganden-unabhängige Aktivierung des Hedgehog/GLI Signaltrans-duktionsweges in Zellen der Epidermis gilt als Auslöser für die Entstehung des Basalioms, einer der häufigsten Tumorerkrankungen des Menschen. Während die genetischen Ursachen, die zur Bildung des Basalioms führen, sehr gut charakterisiert sind, ist über die von Hedgehog/GLI regulierten molekularen Vorgänge nur sehr wenig bekannt. Die beiden Zink-Finger Transkriptionsfaktoren GLI1 and GLI2 konnten durch biochemische und genetische Analysen als jene Faktoren identifiziert werden, die für die Vermittlung des Hedgehog-Signals im Kern epidermaler Zellen verantwortlich sind. Deren relative Kontribution zur Hedgehog-induzierten Tumorgenese ist zwar noch ungeklärt, doch deuten neueste Erkenntnisse darauf hin, dass GLI2 als primärer Vermittler des onkogenen Hedgehog-Signals fungiert. Somit kommt der Identifizierung und funktionellen Analyse direkter GLI2- Zielgene eine zentrale Bedeutung in der Erforschung der Hedgehog-induzierten Karzinogenese zu. Mittels cDNA-Array Analysen und Promoterstudien konnten wir zeigen, dass die Expression der Transkriptionsfaktoren GLI1 und FOXE1 in epidermalen Zellen direkt von GLI2 aktiviert wird. Beide Transkriptionsfaktoren zeigen, verglichen mit Normalhaut, eine erhöhte Expression im Basaliom und spielen vermutlich eine entscheidende Rolle in der Vermittlung des von GLI2 kontrollierten onkogenen Transkriptionsprogrammes in epidermalen Zellen der Haut. Ziel dieses Projektes ist die funktionelle Analyse der Transkriptionsfaktoren GLI1 und FOXE1 im Kontext der durch GLI2 hervorgerufenen epidermalen Tumorgenese. Durch retroviral-vermittelte Expression von siRNA gegen GLI1 beziehungsweise FOXE1 soll die Funktion dieser Gene in GLI2-exprimierenden humanen Keratinozyten ausgeschaltet werden. Die dadurch hervorgerufenen phänotypischen Veränderungen werden mittels cDNA-Array Technologie und experimenteller Versuchsansätze zur Analyse der Zellproliferation, Differenzierung und Tumorigenität untersucht. Die aus diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse werden neue Einblicke in die transkriptionellen Netzwerke liefern, die der Hedgehog-induzierten Krebsentstehung zugrunde liegen. Die Ergebnisse sollen als Grundlage für die Identifizierung neuer "drug targets" dienen, die für die Entwicklung effizienter therapeutischer Strategien erforderlich sind und deren gezielte Modulation die unkontrollierte Hedgehog- Signaltransduktion im Basaliom regulieren soll.

Die Liganden-unabhängige Aktivierung des Hedgehog/GLI Signaltrans-duktionsweges in Zellen der Epidermis gilt als Auslöser für die Entstehung des Basalioms, einer der häufigsten Tumorerkrankungen des Menschen. Während die genetischen Ursachen, die zur Bildung des Basalioms führen, sehr gut charakterisiert sind, ist über die von Hedgehog/GLI regulierten molekularen Vorgänge nur sehr wenig bekannt. Die beiden Zink-Finger Transkriptionsfaktoren GLI1 and GLI2 konnten durch biochemische und genetische Analysen als jene Faktoren identifiziert werden, die für die Vermittlung des Hedgehog-Signals im Kern epidermaler Zellen verantwortlich sind. Deren relative Kontribution zur Hedgehog-induzierten Tumorgenese ist zwar noch ungeklärt, doch deuten neueste Erkenntnisse darauf hin, dass GLI2 als primärer Vermittler des onkogenen Hedgehog-Signals fungiert. Somit kommt der Identifizierung und funktionellen Analyse direkter GLI2-Zielgene eine zentrale Bedeutung in der Erforschung der Hedgehog-induzierten Karzinogenese zu. Mittels cDNA-Array Analysen und Promoterstudien konnten wir zeigen, dass die Expression der Transkriptionsfaktoren GLI1 und FOXE1 in epidermalen Zellen direkt von GLI2 aktiviert wird. Beide Transkriptionsfaktoren zeigen, verglichen mit Normalhaut, eine erhöhte Expression im Basaliom und spielen vermutlich eine entscheidende Rolle in der Vermittlung des von GLI2 kontrollierten onkogenen Transkriptionsprogrammes in epidermalen Zellen der Haut. Ziel dieses Projektes ist die funktionelle Analyse der Transkriptionsfaktoren GLI1 und FOXE1 im Kontext der durch GLI2 hervorgerufenen epidermalen Tumorgenese. Durch retroviral-vermittelte Expression von siRNA gegen GLI1 beziehungsweise FOXE1 soll die Funktion dieser Gene in GLI2-exprimierenden humanen Keratinozyten ausgeschaltet werden. Die dadurch hervorgerufenen phänotypischen Veränderungen werden mittels cDNA-Array Technologie und experimenteller Versuchsansätze zur Analyse der Zellproliferation, Differenzierung und Tumorigenität untersucht. Die aus diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse werden neue Einblicke in die transkriptionellen Netzwerke liefern, die der Hedgehog-induzierten Krebsentstehung zugrunde liegen. Die Ergebnisse sollen als Grundlage für die Identifizierung neuer "drug targets" dienen, die für die Entwicklung effizienter therapeutischer Strategien erforderlich sind und deren gezielte Modulation die unkontrollierte Hedgehog-Signaltransduktion im Basaliom regulieren soll.