Antidiabetische Wirkung durch Hemmung der Zellatmung?

Typ 2 Diabetes ist eine häufige Stoffwechselkrankheit von stetig zunehmender Prävalenz, die durch moderne "Life- Style"-Faktoren wie fettreiche Ernährung, Bewegungsarmut und Übergewicht gefördert wird. Ein zentrales Problem bei Typ 2 Diabetes ist der Verlust an Wirkung des Hormons Insulin, was zu erhöhter Blutglukose ("Blutzucker") führt. Thiazolidindione (TZD) und Metformin sind Substanzen, die zur Behandlung des Typ 2 Diabetes eingesetzt werden, da sie die Insulinwirkung verbessern. Ziel der vorliegenden Studie ist es, den primären Angriffspunkt dieser Substanzen zu erforschen. Die Arbeitshypothese ist, dass sowohl TZD als auch Metformin den Enzymkomplex I der Atmungskette (Komplex I) direkt hemmen, somit die Atmungsleistung der Zellen reduzieren und ein Energiedefizit auslösen. Weiters hypothetisieren wir, dass die Hemmung der Zellatmung kausal zu den antidiabetischen Effekten von TZD wie auch von Metformin beiträgt. In Teil 1 sollen pharmakologische Experimente klären, inwieweit TZD und Metformin tatsächlich Hemmer des Komplex I sind. Für Metformin gibt es bereits entsprechende Berichte, es wäre jedoch der erste klare Nachweis, dass auch TZD diese Wirkung haben. Teil 2 soll den hypothetisierten Kausalzusammenhang zwischen Atmungshemmung und antidiabetischer Wirkung überprüfen. Diabetische Ratten würden täglich mit Sauerstoffmagel oder mit dem Komplex I-Hemmer Rotenon behandelt, wobei eine Verbesserung der Stoffwechsellage ein Nachweis für die antidiabetische Wirkung reduzierter Atmungsleistung wäre. Teil 3 soll erforschen, ob die TZD und Metformin nicht bloß im Reagenzglas, sondern auch am lebenden Versuchstier eine Atmungshemmung bewirken. Nach einer einmaligen Gabe von TZD oder Metformin würde im Skelettmuskel die Expression der UCP-3 mRNA bestimmt, deren kurzfristiger Anstieg ein zelluläres Energiedefizit anzeigt. Insgesamt wären die geplanten Experimente ein wichtiger Beitrag zur Klärung der Bedeutung der zellulären Energieladung für die Regulation des Stoffwechsels und zur Erforschung des Wirkmechanismus von Antidiabetika.