Kombinatorische Optimierung Enantioselektiver Rezeptoren

Im Rahmen des vorhergehenden FWF-Projekts P14179-CHE, das die Entwicklung von neuartigen enantioselektiven Rezeptoren für pharmazeutisch / biologisch relevante Aminosäuren zum Ziel hatte, konnten 9- Epi-(9-Deoxy)aminochinin-Harnstoffe und Cinchonanyl-Phthalazine als effiziente Leitstrukturen identifiziert werden. Zum Beispiel ergaben chromatographische Tests mit immobilisierten Versionen dieser Rezeptoren außergewöhnlich hohe Enantioselektivitäten von alpha > 30 für N-acylierte, biologisch interessante beta- Aminosäuren. Diese gegenwärtig unübertroffenen Enantioselektivitäten, die hohe Bindungsaffinität und die Kompatibilität mit umweltfreundlichen wäßrigen bzw. wässrig-organischen mobilen Phasen empfehlen diese neuen Rezeptoren für vielseitige Anwendungen im Rahmen der Entwicklung innovativer präparativer und analytischer Enantiomerentrennverfahren. Ziele des hier beschriebenen Folgeprojekts sind die strukturelle Optimierung der enantioselektiven Bindungseigenschaften dieser vielversprechenden Rezeptor-Prototypen und die Aufklärung der entsprechenden molekularen Bindungmechanismen. Die Strukturoptimierung der Rezeptoren soll nach einer kombinatorischen Strategie erfolgen, die den Aufbau von fokussierten Bibliotheken von potentiellen Rezeptoren durch parallele Festphasensynthese und "target-spezifische" Screeningverfahren umfaßt. In der Entwicklungs- und Aufbauphase dieser Bibliotheken sollen substanz- ökonomische und hochdurchsatz-kompatible "on-bead" FT-IR spektroskopische Verfahren zur Charakterisierung von festphasen-gebundenen Rezeptoren herangezogen werden. Zur Evaluierung der Enantioselektivität der Rezeptorbibliotheken werden kapillar-elektrophoretische und Festphasen-Extraktionsverfahren dienen. Selektierte Rezeptorsysteme mit optimierten Bindungseigenschaften werden anschließend im Gramm-Maßstab präpariert und hinsichtlich ihrer Eignung für verschiedene Enantiomerentrennverfahren, wie z.B. Flüssigkeits-Chromatographie, Membran-, Flüssig-Flüssig-Extraktions- und Adsorptionsprozesse evaluiert. Die molekularen Aspekte der chiralen Erkennung von Aminosäuren bzw. deren Derivate durch diese Rezeptoren in Lösung und kondensierter Phase sollen an Modellsystemen durch 2D-NMR Spektroskopie und X-Ray Kristallstrukturanalyse untersucht werden.