CD8+ T-Zell Subpopulationen im Alter

Chronisch entzündliche Prozesse sind im Alter häufig und aus mehreren Gründen für den alternden Organismus schädlich. Zum einen bewirken sie, dass die Produktion von Antikörpern im Alter vermindert ist. Dies gefährdet den schützenden Effekt von Impfungen. Zum anderen ist heute bekannt, dass chronische Entzündungen auch der Entstehung und Progedienz von altersassoziierten Erkrankungen, wie dem Morbus Alzheimer und der Atherosklerose, Vorschub leisten. Trotz der offensichtlich negativen Auswirkungen chronischer Entzündungsreaktionen im Alter, ist über deren Ursache noch sehr wenig bekannt. Erst seit kurzem vermutet, dass die übermäßige Produktion eines entzündungsfördernden Mediatorstoffes, nämlich Interferon- , durch einen bestimmten Typ von Abwehrzellen, nämlich T-Lymphozyten in diesem Zusammenhang eine wesentliche Rolle spielen dürfte. Diese Subpopulation ist CD8 positiv und reichert sich charakteristisch im Alter an. Die sich daraus ergebenden negativen Konsequenzen könnten zumindest teilweise durch eine andere CD8 + T-lymphozytäre Subpopulation ausgeglichen werden. Dieser zweite Typ von T-Zellen, der im Labor der Antragstellerin erstmals beschrieben wurde, produziert Interleukin-4 nicht aber Interferon- und scheint vornehmlich bei alten Personen vorzukommen, die gesund und noch in der Lage sind, ausreichend Antikörper zu produzieren. Der vorliegende Projektvorschlag hat das Ziel die Herkunft und die Funktion dieser beiden teils antagonistischen T-Zell-Subpopulationen im Detail zu charakterisieren. Eine solche experimentelle Basis soll es ermöglichen, unsere Hypothese zu überprüfen, dass lebenslange Umwelteinflüsse, wie Infektionen oder auch Impfungen, die Anreicherung bestimmter T-lymphozytärer Subpopulationen im Alter bewirken. Das Gleichgewicht zwischen diesen Subpopulationen kann für die Aufrechterhaltung einer intakten Immunfunktion bzw. für die Entwicklung einer Fehlfunktion des Immunsystems im Alter entscheidend sein.

Ziel des Projektes war die Erforschung altersbedingter Veränderungen des Immunsystems, um neue Wege zur Vermeidung von Funktionsverlusten des Immunsystems im Alter zu finden. Altersbedingte Veränderungen betreffen T-Lymphozyten - Immunzellen, die für die Eliminierung von Krebszellen und virusinfizierten Zellen verantwortlich sind - am stärksten. Dies ist auf früh einsetzende degenerative Veränderungen im Thymus, dem Organ, in dem T-Zellen heranreifen, zurückzuführen. Während der Thymus allmählich die Fähigkeit zur Regeneration verliert, sinkt die Anzahl der naiven T-Zellen, während der Anteil an Effektor- und Gedächtnis T- Zellen steigt, die das Repertoire immer mehr dominieren. Dies kann zum Verlust bestimmter T-Zelleigenschaften sowie zu Veränderungen in der Polarisierung des Immunsystems führen. Im Rahmen des Projektes konnten zwei CD8 + T-Zelltypen charakterisiert werden, die vor allem in älteren Personen vorkommen: CD8 + CD28 - Effektor T- Zellen, deren Akkumulation häufig durch den Zytomegalovirus (CMV) beschleunigt und mit einem schlechteren Impfschutz in Zusammenhang gebracht wird. Dieser Zelltyp produziert zudem eine große Menge an entzündungsfördernden Zytokinen, besitzt ein in seiner Diversität sehr eingeschränktes Repertoire sowie kurze Telomere. Eine Anhäufung dieses Zelltyps kann daher zu Entzündungen führen, die gemeinsam mit anderen Faktoren zu altersbedingten Erkrankungen wie Alzheimer oder Arteriosklerose führen können. Den gegenteiligen Effekt ruft ein Pool von CD8 + CD25 + Gedächtniszellen hervor, der sich positiv auf den Impfschutz auswirkt. Dieser Zelltyp produziert Interleukin-2 (T-Zellwachstumsfaktor) und Interleukin-4 (B- Zellwachstumsfaktor), er weist ein vielschichtigeres Repertoire auf und hat die Fähigkeit, eine hohe Anzahl verschiedener Antigene zu erkennen. Aufgrund ihrer relativ langen Telomere haben diese Zellen auch ein hohes Teilungspotenzial. Kommt es zu einem Mangel an funktionsfähigen naiven T-Zellen, scheinen CD8 + CD25 + Gedächtniszellen einen wertvollen Beitrag zum Schutz vor Krankheiten im Alter zu leisten.