Synthese und Analytik neuer tumorhemmender Platin-Komplexe

Seit der Entdeckung der tumorhemmenden Aktivität von Cisplatin und dessen erfolgreicher Einführung in die Klinik, wird derzeit nur eine weitere Verbindung, Carboplatin, weltweit gegen Krebs eingesetzt. Oxaliplatin, ein Vertreter der tumorhemmenden Platinkomplexe der dritten Generation, kommt dagegen nur in einigen Ländern zum Einsatzt; es ist in Japan und einigen europäischen Ländern (Frankreich, England) zur Behandlung von fortgeschrittenem colorectalen Tumoren zugelassen und zur Zeit die einzige Platinverbindung, die an diesem Tumor wirksam ist. Die Synthese und analytische Charakterisierung neuer tumorhemmender Platinverbindungen, ist das zentrale Anliegen des Projektes. Dieses schließt sowohl ein neues Konzept zur Synthese der in diesem Projekt erwähnten Platin-Koordinationsverbindungen als auch die umfangreichen Untersuchungen zu deren tumorhemmenden Aktivität und zu ihrem Wirkmechanismus ein. Im Detail sollen die nachfolgend erwähnten Klassen von Platinkomplexen hergestellt werden: 1.) Neue Carboplatin-Analoga 2.) Neue Platin(II)- und Platin(IV) Komplexe, die durch niedrigen pH-Wert aktivierbar sind 3.) Neue mehrkernige Platinverbindungen 4.) Neue Platinkomplexe mit Glutamin als Liganden Die hergestellten Verbindungen sollen in vitro und in vivo auf ihre tumorhemmende Aktivität getestet werden. Darüber hinaus sollen zur Aufklärung des Wirmechanismus die Hydrplyse, die Reduktion, die Anbindung an 5`- GMP, Oligonucleotide, DNA und andere biologisch relevante Verbindungen umfangreich untersucht werden.

Das zentrale Anliegen des Forschungsprojektes war es, neue tumorhemmende Platinverbindungen herzustellen und deren Verhalten gegenüber biologisch relevanten Molekülen zu untersuchen. Des weiteren sollte deren Aktivität an repräsentativen humanen Tumorzelllinien überprüft und ausgewählte Kandidaten im Tierexperiment getestet werden. Wichtige Kenngrößen, wie z.B. die Stabilität der Verbindungen in wässrigen Medien oder deren Fettlöslichkeit sollten ebenfalls im Rahmen des Projektes untersucht werden. Während der Projektlaufzeit ist es gelungen, zwei Klassen von Platinverbindungen zu synthetisieren und hinsichtlich ihrer Struktur-Aktivitäts- Relationen zu optimieren. Gerade die Herstellung neuer Oxaliplatinderivate ist hierbei hervorzuheben. Oxaliplatin (oder Eloxatin TM ) ist eine Platinverbindung der dritten Generation, die sehr erfolgreich in den Kliniken als Standarttherapeutikum zur Behandlung von metastasierenden kolorektalen Karzinomen eingesetzt wird. Durch gezielte Veränderungen am Oxaliplatin (genauer am Cyclohexandiamin-Liganden) ist es gelungen, neue Abkömmlinge herzustellen, die eine bemerkenswerte Aktivität in Tumorzelllinien aufweisen. Darüber hinaus zeigten Vertreter, der von uns hergestellten Verbindungen, eine bessere Verträglichkeit im Tierexperiment. Im Rahmen des Projektes wurden auch eine Reihe von Platinverbindungen (genauer Aminoalkoholatoplatin Verbindungen) hergestellt, die eine gesteigerte Reaktivität gegenüber DNS-Modellnukleobasen sowie eine gesteigerte Aktivität in Tumorzelllinien unter leicht sauren Bedingungen aufweisen (pH-Wert = 6). Unter normalen (physiologischen) Bedingungen bei einem pH-Wert von 7.4 zeigen diese Komplexe eine signifikant geringere Reaktivität aber auch eine deutlich verringerte Aktivität. Das ist deshalb bemerkenswert, weil eine Reihe von soliden Tumoren, auf Grund der schlechten Stoffwechsellage (Mangel an Sauerstoff), in einen anaeroben Metabolismus fallen und deshalb deren Gewebe deutlich erniedrigte pH-Werte aufweisen (bis zu pH = 5.5). Darüber hinaus ist die reduzierte Reaktivität unserer Verbindungen als vorteilhaft im Hinblick auf eine verbesserte Allgemeinverträglichkeit zu bewerten. Ein Teil der Ergebnisse konnte im Rahmen von 16 Publikationen, von 26 Kongressbeiträgen sowie bei mehreren Vorträgen im In- und Ausland präsentiert werden.