Die Rolle von Alpha-Synuclein in glialen Zellen

Alpha-Synuclein ist ein Protein von 140 Aminosäuren das normalerweise nur in den presynaptischen Fortsätzen von Neuronen vorkommt. Alpha-Synuclein ist ein Hauptbestandteil von neuronalen intrazellulären Proteinaggregaten (= Levy-Körperchen), dem charakteristischen neuropathologischen Merkmal einer Reihe von neurodegenerativer Erkrankungen, die deshalb auch Alpha-Synucleinopathien genannt werden. Zu diesen Erkrankungen zählen die Parkinson`sche Erkrankung (PD), die Multisystematrophie (MSA) und die Levy-Körper Demenz (DLB). Interessanterweise konnte Alpha-Synuclein, das im gesunden Gehirn nicht in glialen Zellen vorkommt, in all diesen Krankheiten in glialen Zellen nachgewiesen werden. Mehr noch, die Anwesenheit der sogenannten glialen Einschlusskörperchen (GCIs) in Oligodendrozyten ist das charakteristische Merkmal der MSA. Allerdings ist bis jetzt noch ungeklärt, welche Rolle die gliale Expression von Alpha-Synuclein für den neurodegenerativen Prozess und die gliale Pathologie spielt. Deshalb wollen wir, basierend auf unsere Vorarbeiten, in diesem Projektantrag die Effekte der Überexpression von Alpha-Synuclein, insbesondere die Bildung von unlöslichen Alpha-Synuclein hältigen Proteinaggregaten, die zelluläre Morphologie und Mechanismen des Zelltods in Oligodendrozyten untersuchen. In einem weiteren Schritt soll in Co-Kulturen von glialen und neuronalen Zellen untersucht werden, welche Konsequenzen die gliale Expression von Alpha-Synuclein auf die Interaktion mit neuronalen Zellen hat. Zuletzt wollen wir noch überprüfen, welche Auswirkungen proinflammatorische Zytokine (wie der Tumor Nekrose Faktor Alpha) und Neurotrophine, die ja meistens von glialen Zellen produziert werden, auf Alpha-Synuclein exprimierende gliale und neuronale Zellen haben. Dabei sind wir besonders an etwaigen neurodegenerativen oder neuroprotektiven / neuroregenerativen Einflüssen interessiert. Wir glauben dass die hier vorgeschlagenen Arbeiten zu einem besseren Verständnis der Rolle der glialen Epression von Alpha-Synuclein bei neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der MSA, beitragen könnten. Weiters könnten sich aus unseren Arbeiten auch neue Ansätze für therapeutische Interventionen ergeben.

Alpha-Synuclein ist ein Hauptbestandteil von neuronalen intrazellulären Proteinaggregaten, dem charakteristischen neuropathologischen Merkmal einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen, die deshalb auch Alpha- Synucleinopathien genannt werden. Zu diesen Erkrankungen zählen die Parkinsonsche Erkrankung, die Multisystematrophie und die Lewy-Körper Demenz. Die Parkinsonsche Erkrankung ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen und betrifft 1-2% der Bevölkerung über 65 Jahren. Ca. 5% aller Parkinsonpatienten entwickeln eine Multisystematrophie, eine schwere und rasch progressive neurodegenerative Erkrankung, die innerhalb von 8 Jahren zum Tod führt. Interessanterweise konnte Alpha-Synuclein, das im gesunden Gehirn nicht in glialen Zellen vorkommt, bei all diesen Krankheiten in glialen Zellen nachgewiesen werden. Vor allem aber stellt die Anwesenheit der so genannten glialen Einschlusskörperchen in Oligodendrozyten das charakteristische Merkmal der Multisystematrophie dar. Allerdings ist bis jetzt noch ungeklärt, welche Rolle die gliale Expression von Alpha-Synuclein im Rahmen des neurodegenerativen Prozess und der glialen Pathologie spielt. Deshalb haben wir in unserem Forschungsprojekt die Effekte der Überexpression von Alpha-Synuclein auf die Bildung unlöslicher Proteinaggregate, die zelluläre Morphologie und Mechanismen des Zelltods in Oligodendrozyten, sowie die Konsequenzen der glialen Expression von Alpha-Synuclein auf deren Interaktion mit neuronalen Zellen untersucht. Dabei konnten wir in einem neuen transgenen Tiermodell zeigen, dass die resultierenden Alpha-Synuclein Aggregate in Oligodendrozyten die neuronale Vulnerabilität gegenüber oxidativem Stress verstärken. Das neuronale Läsionsmuster und die gliale Pathologie entsprachen dabei dem neuropathologischen Bild der Multisystematrophie. Weiters führte die Überexpression von Alpha-Synuclein in Oligodendrozyten zu einer Aktivierung von Mikrogliazellen, zu entzündlichen Reaktionen und damit zu einer verstärkten Zellschädigung. Die Hemmung der mikroglialen Aktivierung mit Minocyclin hatte einen neuroprotektiven Effekt. Schließlich konnten wir zeigen, dass diese Aktivierung mikroglialer Zellen über Mechanismen der angeborenen Immunität erfolgt und auch an pathologischen Schnitten von Patienten mit Multisystematrophie zu beobachten ist. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse also neue Perspektiven für Studien über die Pathogenese und Therapiemöglichkeiten der Multisystematrophie auf.