Zytotoxische T-Lymphozyten und Nervensystem

T-Lymphozyten-mediierte Entzündung im zentralen Nervensystem spielt in der Pathogense zahlreicher neurologischer Erkrankungen eine wesentliche Rolle. Bislang ist jedoch die Frage weitgehend ungeklärt, welche T- Zell Subpopulationen für die Entstehung der Erkrankung und die Induktion der Gewebeschädigung verantwortlich sind. Ziel des gegenständliche Projektes ist zu überprüfen, welche Rolle zytotoxische, durch MHC Antigene der Klasse I in ihrer Antigenerkennung restringierte T-Lymphozyten, an der Pathogense verschiedener T-Zell mediierter Erkrankungen beteiligt sind. Die zu untersuchenden Erkrankungen umfassen multiple Sklerose, akute disseminierte Leukoenzephalitis, paraneoplastische Enzephalitiden, Rasmussen`s Enzephalitis und verschiedene durch Viren induzierte Enzephalitiden. Im ersten Schritt wird der Anteil der zytotoxischen Zellen im gesamten T- Zell Infiltrat erfasst und überprüft, ob und in welchem Ausmaß die für die T-Zell Zytotoxizität notwendigen Antigene (MHC-Antigene, Komponenten der zytotoxischen Granula der T-Zellen, zytotoxische Oberflächenmoleküle), sowie die von Makrophagen und Mikroglia potentiell produzierten zytotoxischen Moleküle in den Erkrankungsherden vorhanden sind. In weiteren Untersuchungen soll mittels konfokaler Lasermikroskopie die Interaktion von zytotoxischen T-Lymphozyten mit potentiellen Zielzellen im Nervensystem erfasst werden. Die systematische Analyse dieser Fragen könnte neue Wege in der Pathogenese dieser Erkrankungen aufzeigen und damit auch mögliche neue therapeutische Zugänge eröffnen.

Ziel des gegenständliche Projektes war zu überprüfen, welche Rolle CD8 positive, zytotoxische, durch MHC Antigene der Klasse I in ihrer Antigenerkennung restringierte T-Lymphozyten, an der Pathogense verschiedener T- Zell mediierter Erkrankungen beteiligt sind. Die zu untersuchenden Erkrankungen umfassten Multiple Sklerose, paraneoplastische Enzephalitiden, Rasmussen`s Enzephalitis und verschiedene durch Viren induzierte Enzephalitiden. Diese Untersuchungen wurden mittels lichtmikroskopischer und konfokaler Fluoreszenz Lasermikroskopie durchgeführt. In diesen verschiedenen Erkrankungen konnten wir zeigen, dass die meisten T Lymphozyten welche das Gehirn infiltrieren, CD8 spezifische Zellen sind. Untersuchungen nach einer zytotoxischen Substanz (Granzym-B) die diese Lymphozyten produzieren, zeigten dass Granzym-B positiver lymphozyten sich an Zielzellen binden können, danach Granzym-B freisetzen und in dieser Weise diese Zielzellen töten können. Ein Beispiel hierfür sind Granzym-B positive Lymphozyten die in kleine Gruppen rundum Zytomegalovirus infizierte Zellen gefunden wurden. In Gehirne von Rasmussen Enzephalitis patienten fanden wir diese Granzym-B positiven Zellen an Astrozyten (Zellen die Neuronen hilfen ordnungsgemäß zu funktionieren) und Neuronen haftend. Diese Ergebnisse sind wichtig, weil dieses Wissen einen Beitrag zur Entwicklung (neuer) Therapien leisten kann. Beispiele hierfür sind die Behandlung mit Medikamenten die die Aktivität zytotoxischer T Lymphozyten verringern oder das Eindringen dieser Zellen im Gehirn verhindern kann.