Differenzierung und Entwicklung von Mikrogliazellen

Mikrogliazellen sind die Antigen-präsentierenden Zellen des Zentralnervensystems. Sie haben nur sehr begrenzten Turnover mit den Makrophagen des Blutes. Mehrere Beobachtungen legen die Vermutung nahe, daß Mikrogliazellen keine terminal differenzierten Zellen der myeloiden Linie sind, und daß ihr unreifer/undifferenzierter Zustand zum Immunprivileg des Zentralnervensystems beitragen könnte. Eine Reihe von Fragen ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch unbeantwortet: Wie verschieden sind Mikrogliazellen tatsächlich von anderen Gewebsmakrophagen? Repräsentieren sie möglicherweise eine andere Linie von Makrophagen? Liegt der graduellen Antwort von Mikrogliazellen auf Trauma, Degeneration, Infektion und Entzündung eine schrittweise Differenzierung zugrunde? Diese Fragen sollen im Rahmen des vorliegenden Projektantrages beantwortet werden.

Mikroglia-Zellen nehmen bis zu 20% aller Zellen in Gehirn und Rückenmark ein und sind gleichmäßig im gesamten ZNS-Parenchym verteilt. Sie spielen eine wichtige Rolle bei Entzündungen, Infektionen, Verletzungen, Schlaganfällen und degenerativen Erkrankungen des ZNS. Mikrogliazellen sind unreife Vorläuferzellen aus der myeloiden Zell-Linie, die in Anwesenheit entsprechender Faktoren noch zu dendritischen Zellen und Makrophagen differenzieren können. Wir untersuchten die Differenzierung dieser Zellen in vivo und in vitro, und analysierten die Konsequenzen dieser Differenzierung für die Immunantwort im ZNS. Dabei konnten wir bisher folgende Ergebnisse erzielen: 1. Halbreife und vollständig ausgereifte dendritische Zellen, die aus Mikroglia differenziert wurden, können das ZNS über den Blutstrom verlassen und in die T-Zell-Zonen lymphatischer Organe einwandern. Da diese dendritischen Zellen Antigene aufnehmen können, sind sie die idealen Transportvehikel um Antigene aus dem ZNS in Milz und Lymphknoten zu tragen, und um ZNS-Antigen-spezifische naive oder Gedächtnis-T-Zellen zu aktivieren. Auf diese Weise könnten die Mikroglia-abgeleiteten dendritischen Zellen sowohl den Beginn der multiplen Sklerose als auch die bei dieser Erkrankung häufig auftretenden Schübe auslösen. Sie könnten daher wichtige Zielstrukturen für die Behandlung dieser Erkrankung darstellen. 2. Im Myelin-degenerativen ZNS können Mikrogliazellen zu dendritischen Zellen differenzieren. Die Anwesenheit dieser Zellen im degenerativen ZNS ist aufgrund weiterer Befunde, die im Rahmen dieses FWF-Projektes erhoben wurden, von besonderem Interesse: Wir konnten zeigen, das CD4+ und CD8+ T-Zellen bevorzugt in die Gebiete der Myelindegeneration und Mikroglia-Aktivierung/Differenzierung einwandern, und dass die Interaktion zwischen MHC Klasse II+ Mikrogliazellen und einwandernden T-Zellen am Wendepunkt zwischen harmloser Immunzell- Einwanderung und dem Beginn von ZNS-Entzündung stehen. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass die Myelindegeneration und die daraus resultierende Aktivierung/Differenzierung der Mikrogliazellen das Ausmass der Erkrankung sowie die zelluläre Zusammensetzung und die Lage der Entzündungszellen im Gewebe beeinflussen.