Eisenaufnahme und Pathogenität von Aspergillus

Die Pilzgattung Aspergillus umfaßt zahlreiche pathogene Spezies, die in letzter Zeit als Krankheitserreger bei immunsuprimierten Patienten zunehmend an Bedeutung gewonnen haben. Voraussetzung für die Entwicklung von effizienteren Therapien systemischer Mykosen ist die präzise Kenntnis der Regulation der verschiedenen mikrobiellen Stoffkreisläufe. Da das für Wachstum essentielle Eisen im Menschen fast ausschließlich in Protein- gebundener Form vorkommt und somit für Mikroorganismen nicht frei verfügbar ist, spielt die Eisenakkumulierung eine Schlüsselrolle im Infektionsprozess von fast jedem Pathogen. Unter Eisenmangel produzieren die meisten Pilze Siderophore - niedermolekulare, Eisen-spezifische Chelatoren - die möglicherweise eine Rolle als Virulenzfaktor spielen. Zusätzlich besitzen manche Pilze alternative Eisenaufnahmesysteme, z.B. reduktive Eisenassimilation. Im Rahmen dieses Projektes sollen die molekularen Mechanismen der Eisenversorgung und deren Rolle in der Pathogenität von Aspergillus untersucht werden. Im Verlauf des FWF-Projektes P13202-MOB haben wir einen Repressor der Siderophorbiosynthese und Aufnahme von A. nidulans identifiziert und charakterisiert. Eine generierte sreA-Deletionsmutante ermöglichte die Identifizierung von SREA-Zielgenen, welche wahrscheinlich in der Biosynthese und Verwertung von Siderophoren involviert sind. Die Ziele dieses Projektes sind die funktionelle Aufklärung der Produkte dieser Gene, die Identifizierung weiterer im Siderophorhaushalt involvierter Faktoren, die Charakterisierung von möglichen alternativen Eisenaufnahmesystemen und die detailierte Aufklärung der Eisenregulation. Die Rolle des Siderophorsystems und möglicher alternativer Eisenaufnahmesysteme in der Pathogenität von Pilzen soll mit Hilfe von entsprechenden A. fumigatus Mutantenstämmen im Tiermodell getestet werden. Dieses Projekt wird zu einem besseren Verständnis des fungalen Eisenstoffwechsels und damit möglicherweise zur Identifiezierung von Virulenzfaktoren von Pilzen führen. Die Aufklärung des Eisenhaushaltes von Pilzen ist insbesonders von medizinischem Interesse, um neue Angriffspunkte für eine effiziente Chemotherapie zu identifizieren.

Die Pilzgattung Aspergillus umfaßt zahlreiche pathogene Spezies, die in letzter Zeit als Krankheitserreger bei Immunkompromittierten zunehmend an Bedeutung gewonnen haben. Eisen ist sowohl für die meisten Pathogene als auch für den Wirt essentiell. Da das für Wachstum essentielle Eisen im Menschen fast ausschließlich in Protein- gebundener Form vorkommt und somit für Mikroorganismen nicht frei verfügbar ist, spielt die Eisenakkumulierung eine Schlüsselrolle im Infektionsprozess von fast jedem Pathogen. Unter Eisenmangel produzieren die meisten Pilze niedermolekulare, Eisen-spezifische Chelatoren ("Siderophore") zur Aufnahme und zur Speicherung von Eisen. Wir konnten in diesem Projekt zeigen, dass Aspergillus fumigatus ein zweites hoch-affines Eisenaufnahmesystem, die reduktive Eisenassimilation, und ein niedrig-affines Aufnahmesystem besitzt. A. fumigatus weist aber keine spezifische Nutzung von menschlichen Eisenverbindungen wie Häm, Transferrin oder Ferritin auf. In einem Mausmodell für pulmonare Aspergillose war das Siderophorsystem, nicht aber die reductive Eisenassimilation, für die Virulenz von A. fumigatus essentiell. Das Fehlen des Siderophorsystems im menschlichen Stoffwechsel macht dieses pilzliche System zu einem attraktiven Ziel für die Entwicklung einer neuen antifungalen Therapie (was hiermit die Kreuzfinanzierung durch OeNB rechtfertigt). Die Identifizierung eines Regulators des Siderophorsystems von Aspergillus nidulans (im Vorläuferprojekt P13202- MOB) und von A. fumigatus (in diesem Projekt) ermöglichte die Identifizierung zahlreicher Komponenten dieses pilzlichen Eisenaufnahme- und Speichersystems und ermöglicht nun den Beginn einer detaillierten Charakterisierung dieses wichtigen fungalen Stoffwechselweges.