Neue Aminobicyclooctanone gegen Malaria und Schlafkrankheit

4-Aminobicyclo[2.2.2]octanone stellen eine Substanzklasse dar,die bisher noch nicht auf ihre pharmakologischen und biologischen Wirkungen untersucht wurde. Wir stellten Derivate mit einer Ketogruppe und 2 aromatischen Resten in einer Eintopfreaktion her und untersuchten sie und ihre Reduktionsprodukte auf ihre Wirksamkeit gegen Erreger tropischer Erkrankungen. Hierbei stellte sich heraus, daß diese Verbindungen wirksam sind gegenüber Trypanosoma rhodesiense, einem Erreger der Schlafkrankheit, und gegenüber Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria tropica. Malaria tropica ist die am weitesten verbreitete Form der Malaria mit der höchsten Sterblichkeitsrate. Pro Jahr sterben 2.000.000 Menschen an Malaria. Ein besonderes Problem bei der Bekämpfung der Malaria ist die rasche Resistenzentwicklung der Erreger gegenüber den bisher eingesetzten Arzneistoffen. Unsere Substanzen wirken gegen den multiresistenten K1 Stamm von Plasmodium falciparum, weshalb die Untersuchung dieser Substanzklasse von besonderem Interesse ist. Ziel dieses Projektes ist es, die Struktur der bisher getesteten Bicyclo-octanone zu modifizieren, um zu Substanzen mit noch besserer Wirksamkeit gegen Plasmodium falciparum und Trypanosoma rhodesiense zu gelangen. Zu diesem Zweck soll das Substitutionsmuster verändert werden: Es sollen andere Aminreste und andere aromatische Reste eingeführt werden. Weiters soll untersucht werden, ob die in den bisher hergestellten Verbindungen vorhandenen zwei aromatischen Reste für die Wirksamkeit essentiell sind. Darüberhinaus soll der Beitrag der Ketogruppe an der Wirkung geklärt werden. Sie soll reduziert bzw. eine zweite Ketogruppe eingeführt werden. Da von Thiosemicarbazonen bekannt ist, dass sie gegen Malaria wirken, soll weiters das Thiosemicarbazon des am stärksten wirksamen Ketons hergestellt werden. Die Alkoholgruppe der Reduktionsprodukte soll mit einem Zucker verknüpft werden, um die Löslichkeit in biologischen Medien zu verbessern. Die oben genannten Derivatisierungsschritte sollen so erfolgen, dass die jeweils am stärksten wirkenden Verbindungen weiter verändert werden, um herauszufinden welche Strukturmerkmale für die Wirkung notwendig sind. Die am stärksten wirkenden Substanzen sollen, da alle diese Verbindungen als Racemate vorliegen, einer Racematspaltung unterworfen werden. Alle Substanzen werden zunächst in vitro auf ihre Wirksamkeit gegen Plasmodium falciparum und Trypanosoma rhodesiense geprüft. Die wirksamsten werden in vivo weiter untersucht. Auf diese Weise soll ein Beitrag zur Bekämpfung der Schlafkrankheit und der Malaria geleistet werden.