MIF bei intestinaler Inflammation

Zytokine spielen in der Erhaltung eines entzündlichen Prozesses eine hervorragende Rolle. Die Bedeutung dieser Mediatoren wurde in den letzten Jahren bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen klar definiert. Hinzu kommt, dass sich die selektive Blockade bestimmter Schlüsselzytokine wie Tumor Nekrose Faktor-alpha (TNF) zuletzt klinisch in der Behandlung solcher Erkrankungen als sehr effizient erwiesen hat. Ungeachtetdessen sind diese neueren Therapien in mindestens 50% der Patienten nicht wirksam. Die Erforschung zusätzlicher Schlüsselmediatoren ist daher von hoher Relevanz. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) stellt ein schon lange bekanntes aber bisher wenig beachtetes proinflammatorische Zytokin dar. In seiner proinflammatorsichen Potenz ist dieses Zytokin TNF vergleichbar. Zudem kommt, dass MIF als endogener Steroidantagonist fungiert. Diese Tatsache könnte vorallem bei chronisch- entzündlichen Erkrankungen von Relevanz sein, nachdem hier das Phänomen der Steroidresistenz häufig beobachtet wird. Ziel unserer Forschungsarbeiten ist es, die Rolle von MIF im Human- und Maussystem weiter zu erforschen. In beiden Systemen ist es geplant, intestinale Zellen zu isolieren und ihre MIF Synthese zu charakterisieren. Zudem sind mRNA Studien geplant. Im Tiersystem sollte dann endogenes MIF mittels Antikörper neutralisiert werden, um seine proinflammatorische Rolle klar zu definieren. Zwei unterschiedliche Mausmodelle experimenteller Colitis sollten angewendet werden (TNBS, Oxazolon). Zudem ist geplant in verschiedenen Knock-out Mausmodellen die Rolle von MIF zu definieren (IL-10, IL-16, Pentraxin -/-). Unsere geplanten Experimente könnten Basis für neue anti-inflammatorische Therapien in der Zukunft darstellen.

Im Forschungsprojekt P15783 beschäftigten wir uns mit Entzündungsmechanismen bei Darm- und Lebererkrankungen. Über dieses Projekt konnten wesentliche Erkenntnisse auf dem Gebiet der Zytokinbiologie bei gastrointestinalen Erkrankungen bzw. über die Biologie von antigenpräsentierenden Zellen (sogenannten dendritisch-en Zellen; DC) gewonnen werden. Sowohl verschiedenste Mediatoren des Immun-systems (Zytokine) als auch verschiedene Zelltypen spielen bei Erkrankungen des Darmes wie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) eine zentrale Rolle. Ziel unserer Forschungsarbeiten war es, diese Zusammenhänge besser aufzuklären. Eines der wesentlichen Ergebnisse war die unerwartete Erkenntnis, dass eines der wichtigsten entzündungsfördernden Zytokine, nämlich Interleukin-18 (IL-18) sogenannte plasmazytoide DC anlockt und über bestimmte andere DCs (sogenannte DC2) die Immunantwort steuert. Diese Arbeiten wurden in der renommierten Fachzeitschrift Blood publiziert. Die Relevanz dieser reinen Laborerkenntnisse wurde dann in die Klinik umgesetzt und wir konnten in einer 2005 veröffentlichten Arbeit zeigen, dass IL-18 bei CED eine ganz wichtige Rolle spielt (Ludwiczek et al, Eur Cytok Netw 2005). Wir konnten aber nicht nur selbiges zeigen, sondern auch als eine der ersten Gruppen die Rolle und Präsenz von DC bei CED definieren (Kaser A et al. J Clin Immunol 2004). In dieser Arbeit konnten wir auch den Botenstoff definieren, der für das Einwandern dieser DC in das entzündete Gewebe eine zentrale Rolle spielen dürfte, nämlich das Chemokin CCL20. Eine weitere wichtige Arbeit brachte neue Erkenntnisse auf dem Gebiet Osteoporose und CED. Bei CED aus dem Darm freigesetzte Mediatoren dürften wesentlich an der Entstehung der Osteoporose bei diesen Erkrankungen beteiligt sein (Moschen A et al, Gut 2005). Neben diesen vier hier kurz erwähnten Arbeiten konnten wir in diesem Zeitraum weitere 16 Arbeiten veröffentlichen, die sich alle mit Entzündung und Darm-Lebererkrankungen beschäftigten. Damit haben wir in unseren Forschungsarbeiten ganz wesentlich und vor allem für chronisch-entzündliche Erkrankungen relevante Zusammenhänge definiert, die das komplexe Zusammenspiel von Mediatoren und Zelltypen wie DC nun besser erklären können. Erkenntnisse dieser Art sind wichtig und notwendig, um in Zukunft bessere Therapien für diese auch heute oft schwer zu behandelnden Erkrankungen zu entwickeln. Gerade in der Entzündungsforschung haben solche Erkenntnisse zuletzt zu einer dramatischen Therapieverbesserung geführt.