Bioreduktive Synthese von Taxoiden mit rekombinaten Hefen

Die Einführung von Enzymen als Katalysatoren in die synthetische organische Chemie ermöglichte eine Vielzahl neuer, enantioselektiver Transformationen. Die Anwendung von Mikroorganismen erlaubt Zugang zu Enzymen, die in isolierter Form schwer zu handhaben wären. Zudem stellen derartige Organismen eine nachwachsende Quelle sowohl des gewünschten Bio-Katalysators als auch aller nötigen Kofaktoren dar. Dies trug zu einer nachhaltigen Verbreitung von "biokatalytischen Reagenzien" unter synthetisch orientierten organischen Chemikern bei. Da Fermentationen normalerweise in wässrigen Puffersystemen durchgeführt werden, kommt es zu einer Minimierung von organischen Lösungsmitteln und metallorganischen Katalysatoren, was zur wachsenden Verbreitung in industriellen Prozessen führte. Backhefe (Saccharomyces cerevisiae) stellt den ersten und am weitesten verbreiteten Biokatalysator insbesondere für die enantioselektive Reduktion von Carbonylgruppen dar. Der Organismus toleriert eine breite Palette von Ketonen und unerwünschte Nebenreaktionen sind selten. Aufbauend auf vorläufige Arbeiten wird in diesem Projekt eine effiziente, enantio-selektive Syntheseroute zu neuen Taxoiden vorgeschlagen, die eine Hefe-Reduktion als Schlüsselschritt beinhaltet. Screening einer Hefe-Genom Bibliothek aus rekombinanten Überexpressionssystemen wird die Identifizierung der involvierten Enzyme erlauben. Paclitaxel (Taxol) wurde zuerst aus der Rinde der Pazifischen Eibe in kleinsten Mengen isoliert und rasch als vielversprechendes Krebstherapeutikum identifiziert. Taxol beschleunigt den Aufbau von Mikrotubuli in vitro. Dies stört nachhaltig das delikate dynamische Gleichgewicht zwischen löslichen Tubuli (Dimere) und den entsprechenden Polymeren. Taxol wird derzeit zur Therapie von Ovarialkarzinomen, Brustkrebs und nicht- kleinzelligem Bronchialkarzinomen eingesetzt. Um einige der Hauptnachteile des Wirkstoffes, darunter die geringe Wasserlöslichkeit, zu verbessern und die Wirkung speziell gegen resistente Krebszellinien zu erhöhen soll eine Reihe von neuartigen Taxoiden der "2. Generation" unter Ausnützung von umweltschonenden Biotransformationen durch Ganz-Zell-Systeme entwickelt werden. So sollen sterisch anspruchs-volle Substituenten mit polaren Funktionalitäten in der C-13 Seitenkette von Baccatin III kombiniert und die daraus resultierenden Eigenschaften untersucht werden. Die Auswirkungen auf die Konformation dieser neuartigen Substanzen können neue Einblicke in die Interaktion mit der Rezeptor-Region ermöglichen. Damit kann nachhaltig zur weiteren Entwicklung hochaktiver Cytotoxinen auf einer rationalen Basis beigetragen werden.