Antimikrobielle Lipidmesophasen

Bis vor kurzem galten Infektionskrankheiten als völlig kontrollierbar. Dieser Optimismus führte zu einer fatalen Gleichgültigkeit im Umgang mit Antibiotika, sodass sich Krankheitserreger, die massive Multiresistenzen gegen eine Vielzahl von klassischen Antibiotika entwickelt haben, rasant ausbreiten konnten und jährlich tausende Menschenleben fordern. Inzwischen haben sowohl WHO als auch EU Resolutionen verabschiedet, in denen sie vor diesem globalen Gesundheitsproblem warnen. Verschärft tritt dieses Problem in Krankenhäusern auf, da ein großer Teil der dort übertragenen Infektionen durch antibiotika-resistente Bakterien verursacht wird. Grosse Besorgnis erregt dabei das Auftreten von Krankenhauskeimen (z.B. Staphylococcus aureus, der häufigste Verursacher nosokomialer Wundinfektionen), die gegenüber Vancomycin resistent sind, einem Antibiotikum, das üblicherweise als letzter Ausweg eingesetzt wird. Die dadurch zusätzlich verursachten Kosten betragen in den USA 4-5 Milliarden$/Jahr und dürften in Europa etwa gleich groß sein. Diese alarmierenden Zahlen unterstreichen die dringende Notwendigkeit, neue Antibiotika zu entwickeln. Unser Forschungsschwerpunkt liegt auf der Entwicklung völlig neuartiger Antibiotika basierend auf sogenannten Abwehrpeptiden. Der Hauptvorteil dieser Wirkstoffe liegt darin, dass die Zerstörung der Bakterien binnen weniger Minuten durch einen Angriff von außen an die Zellmembran erfolgt. Da es dabei zu keiner Bindung an spezifische Rezeptoren kommt, ist die Bildung resistenter Keime unwahrscheinlich, bzw. würde ein möglicher bakterieller Abwehrmechanismus, nämlich die Lipidzusammensetzung der Zellmembran zu verändern, die Lebensfähigkeit der bakteriellen Zelle stark beeinträchtigen. Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung wirksamer Formulierungen für antimikrobielle Peptide. Derzeit ist ihr Einsatz auf rein äußerliche Anwendungen in Form von Hautcremen begrenzt, da diese Peptide im Blutkreislauf und im Gewebe einem raschen enzymatischen Abbau unterliegen. Dies könnte durch das Einschließen antimikrobieller Peptide in maßgeschneiderte Liposomen oder schwammartige Lipidgele verhindert werden, wobei gleichzeitig Nebenwirkungen verringert und die Bioverfügbarkeit verbessert werden. Dieser Ansatz wurde von anderen Forschungsgruppen bisher noch nicht verfolgt, da antimikrobielle Peptide die intrinsische Eigenschaft besitzen, Lipiddoppelschichten zu zerstören, welche nicht nur die Matrix biologischer Membranen sondern auch von Liposomen und Lipidgelen bilden. Unsere Untersuchungen zeigten jedoch, dass diese Peptide nicht alle Lipide angreifen, sondern dass es möglich sein wird, Lipidzusammensetzungen für stabile Trägersysteme zu finden. Unsere langjährige Erfahrung auf dem Gebiet der Lipidstrukturen wird dabei helfen, solche Systeme für antimikrobielle Peptide zu entwickeln.

Gesellschaftliche Wandlungen, wie z.B. eine starke Zunahme der Lebenserwartung in der westlichen Hemisphäre, werden in Zukunft einen erhöhten Bedarf an Antibiotika fordern. Dadurch wird das derzeit bestehende Problem der Antibiotikaresistenzen noch verstärkt werden (WHO, Nov. 2005). Deshalb sind Antibiotika gefordert, die auf gänzlich neuen Wirkungsmechanismen beruhen. Als eine Alternative zu herkömmlichen Antibiotika bieten sich antimikrobielle Peptide an, da sie praktisch keine Resistenzen hervorrufen. Der Schwerpunkt dieses Projektes war auf die medizinische Anwendung antimkrobieller Peptide gerichtet, da im Moment ihr Einsatz wegen des enzymatischen Abbaus im Blut und im Gewebe auf oberflächliche Anwendungen beschränkt ist. Eine Strategie, dem entgegen zu wirken, ist, diese Peptide in Trägervehikel einzuschließen, was zusätzlich ihre Verfügbarkeit im Organismus verbessern würde. Dabei haben wir uns bei den möglichen Lipidmesophasen vor allem auf Liposomen beschränkt. Ein zusätzlicher Grund, solche Liposomen zu verwenden, liegt in der erhöhten Permeabilität der Blutgefäße bei bakteriellen Infekten, was zur Anreicherung der Liposomen und damit des antibiotischen Wirkstoffes am Infektionsherd führt. Dadurch könnte die Effizienz von Antibiotikabehandlungen verbessert werden. Das Ziel dieses Projektes war es, Trägervehikel für antimikrobielle Peptide zu finden, die für intravenöse Anwendungen geeignet sind. Die Strategie basierte darauf, Lipidzusammen-setzungen zu finden, die spontan stabile unilamellare Liposomen in Gegenwart dieser Peptide bilden, die eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffes ermöglichen. Die Grundbausteine dieser Liposomen bildeten Lecithin, Cholesterin und ein negative geladenes Lipid, das eine konusförmige Molekülgestalt besitzt. Die Anzahl der Lipiddoppelschichten wurde durch die Ladung, die Größe der Liposomen durch die Molekülgestalt kontrolliert. Es konnte ein Mischungsbereich gefunden werden, in dem diese Lipide spontan unilamellare Liposomen definierter Größe und Homogenität bildeten und auch in Gegenwart von antimikrobiellen Peptiden über Monate stabil waren. Darüber hinaus hat diese Herstellungsmethode im Vergleich zu herkömmlichen Präparationen den Vorteil, dass keine zusätzlichen technischen Schritte notwendig sind, um Liposomen mit Mehrfachschichten in unilamellare Systeme zu überzuführen. Dadurch können klar definierte, reproduzierbare Liposomen hergestellt werden, wie sie für medizinische Anwendungen gefordert werden.