IL-10 Rezeptor alpha Single Nukleotid Polymorphismen

Neulich haben wir zwei "Single Nucleotide Polimorphismen" (SNP) am Interleukin-10 Rezeptor alpha (IL- 10RA) entdeckt. Eine dieser Punktmutationen liegt mitten in einem Abschnitt, der, wenn er bei Mäusen entfernt wird, zu einem superaktivierenden Rezeptor führt. Die zweite Mutation liegt am extrazellulärem Rezeptorabschnitt und kann potentiell mit der Bindung von IL-10 an den Rezeptor interferieren. Bisherige Studien haben gezeigt, dass jene Morbus Crohn Patienten, die zumindest einen SNP tragen, günstig auf IL-10 Therapie ansprechen. In diesem Projekt wollen wir mögliche Mechanismen untersuchen, wie diese natürlichen IL-10RA Varianten mit der IL-10 Signaltranduktion interagieren. Unsere Ergebnisse könnten neue Einblicke in alternative IL-10 Signalwege geben und könnten helfen, IL-10 Immunotherapie bei Patienten mit verschiedensten Erkrankungen, wie z.B. chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Pankreatitis oder chronischer Hepatitis, zu steuern. Weiters ist es Ziel des Projektes, mögliche genetische Zusammenhänge zwischen den beiden IL-10RA SNPs und verschiedenen Erkrankungen festzustellen.

In diesem Projekt wurde die Bedeutung von speziellen Varianten im menschlichen Genom in Bezug auf deren Auswirkung auf die Funktionsabläufe im Körper sowie auf die Entstehung von Krankheiten untersucht. Die menschliche DNA weist etwa alle 1000 Basenpaare eine Variante auf. Die meisten dieser Varianten sind unbedeutend, manche aber verändern die Funktion von Eiweisstoffen: zum Beispiel bestimmen Varianten am Melanocortin-1 Rezeptor die rote Haarfarbe. In diesem Projekt wollten wir die funktionellen Auswirkungen von Varianten am Interleukin-10 Rezeptor 1 (IL-10R1) untersuchen. Dieser Rezeptor stellt eine Schlüsselfunktion in der Immunabwehr dar. Es war uns zuvor gelungen, zwei solche Varianten, die wahrscheinlich die Rezeptorfunktion beieinflussen, zu identifizieren. In diesem Projekt lernten wir mehr über die Häufigkeit dieser Varianten bei unterschiedlichen Weltpopulationen (bei Kaukasiern kommen Sie mit etwa 15% (SNP3) und 30% (SNP4) am häufigsten vor), sowie bei verschiedenen Erkrankungen. Es zeigte sich, dass IL-10R1 Varianten mit der Entstehung von Leberzirrhose, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, oder Geisteskrankheiten assoziiert sind. Weiters konnten wir immunologische Veränderungen bei Trägern dieser Varianten zeigen. Es gelang uns aber nicht, die molekularen Hintergründe dieser Immunveränderungen zu entdecken, da wir nicht imstande waren, den IL-10R1 in Zellkultur zu studieren. Als Ursache dafür konnte schließlich eine neuartige Eigenschaft des IL-10R1 entdeckt werden, nämlich die Fähigkeit bei Überexpression Zelltod auszulösen. Wir erwarten uns durch diese Erkenntnis ein besseres Verständnis IL-10R1-vermittelter Funktionen. Dies ist nicht nur in Hinblick auf oben genannte Erkrankungen sondern auch in Bezug auf Virus Infektionen wichtig, da manche Viren (z.B. EBV oder CMV) den menschlichen IL-10R1 während einer Infektion zum eigenen Vorteil missbrauchen.