Neuroprotektion im Rattenmodell der Multisystematrophie

Forschungprojekt P 14633Neuroprotektion im Rattenmodell der MultisystematroophieGregor K. WENNING09.10.2000 Bei der Multisystematrophie (MSA) handelt es sich um eine sporadische, progredient verlaufende neurodegenerative Erkrankung des Erwachsenenalters, die klinisch in erster Linie mit einem Parkinson-Syndrom (MSA-P) einhergeht und neuropathologisch durch neuronale Degeneration und Gliose vor allem in der Substantia nigra und im Striatum, hier besonders im Putamen gekennzeichnet ist. Die motorische Beeinträchtigung ist im Gegensatz zur Parkinson Krankheit rascher progredient, zusätzlich entwickeln MSA Patienten häufiger und in stärkerem Ausmaß autonome Störungen, zerebelläre und/ oder Pyramidenbahnzeichen. Bis heute sind sowohl konventionelle pharmakotherapeutische als auch neurochirurgische Therapien erfolglos geblieben. Zur Durchführung des beantragten Vorhabens wird das therapeutische Potential von neuroprotektiven Substanzen, welche an verschiedenen Ebenen der pathogenetischen Kaskade eingreifen und das Ausmaß des neuronalen Zelltodes im Rahmen der MSA-P Krankheitsprogression signifikant reduzieren sollen, geprüft. Folgende Mechanismen werden in der Pathogenese des Zelltodes diskutiert: Excitotoxizität (Remacemide, nicht-kompetitiver NMDA Rezeptor Antagonist; Riluzole, blockt Glutamat Freisetzung), Energiedefizit (Coenzyme Q 10, verstärkt die mitochondriale Atmungskette), Entzündung (Aspirin, Indämethacin., nicht-steroidale Antiphlogistika), Apoptose (zVAD-fmk, Caspase 1 und Ac-DEVD-cmk Caspase 3 Inhibitor). Die beantragten Experimente sollen innerhalb der nächsten 4-5 Jahre zur Entwicklung altemativer neuroprotektiver Strategien führen. Die verwendeten Substanzklassen wurden nach ihrer Effektivität in Tiermodellen der Parkinson Erkrankung, des Morbus Huntington, des Morbus Alzheimer und nach ihrer Verträglichkeit und Effektivität in klinischen Phase I und III Studie ausgewählt. Das im Jahre 1996 vom Antragsteller etablierte MSALP Rattenmodell basiert auf sequentiellen stereotaktischen Injektionen des striatalen Excitotoxins Quinolinsäure und des nigralen Toxins 6-Hydroxydopanun, was zu Degeneration nigraler und striataler Projektionsneurone führt. Die beantragten Substanzen werden entweder intraperitoneal (Remacemide, Riluzole, Coenzyme Q 10, Aspirin, Indomethacin) oder intrazerebroventrikulär (Caspase 1 und 3 Inhibitoren) jeweils 30 Minuten vor und 0, 12 und 24 Stunden nach der Toxin Applikation injiziert. 14 Tage nach dem ersten stereotaktischen Eingriff werden die Tiere perfundiert und die Gehirne immunhistochemisch aufgearbeitet (anti-Tyrosinhydroxylase Antikörper für dopaminerge Neurone, anti-DARPP- 32 für striatale Projektionsneurone und antiglial fibrillary acidie protein für gliale Zellen). Zellzahl, Volumen und optische Dichte werden bestimmt und statistisch mittels t-Test und ANOVA verglichen.