EPC-Synthesen der Cochleamycine und der Macquarimicine

Forschungsprojekt P 14608EPC-Synthesen der Cochleamycine und der MacquarimicineEdda GRÖSSINGER08.05.2000 Die stark zunehmende Resistenz von Bakterien und Tumorzellen gegen zur Zeit therapeutisch genutze Antibiotika erfordert die Entwicklung neuer und effektiver Medikamente. Die Totalsynthese liefert zur Definition der Chemie und Wirkungsweise von Medikamenten einen bedeutenden Beitrag. Deshalb haben wir uns entschlossen die kürzlich isolierten strukturell neuartigen Antibiotika Cochleamycine und Macquarimicine als synthetische Zielmoleküle zu wählen. Diese penta- bzw. hexacyclischen Polyketidmakrolide mit bis zu neun stereogenen Zentren sind gegen Gram positive, Gram negative Bakterien und gegen Tumorzellen aktiv und wurden bisher noch nie synthetisiert. Der neuartige Strukturtyp der Cochleamycine/Macquarimicine sollte Kreuzresistenzen mit derzeit therapeutisch verwendeten Antibiotika sehr unwahrscheinlich machen. Die ungewöhnliche Struktur dieser Antibiotika erfordert eine sehr flexiblen Syntheseplanung, weil sterische Hinderung und stereoelektronische Effekte nur ungenau abgeschätzt werden können. Deshalb haben wir uns für eine konvergente Syntheseführung entschlossen, die es erlaubt zwei Substrukturen getrennt aufzubauen und ihren Zusammenbau in verschiedenen Varianten anzubieten. Der Aufbau der Teilstrukturen konnte in Vorversuchen so weit überprüft werden, daß die beiden Grundstrukturen gesichert aufgebaut werden können. Möglichkeiten für Variationen und Optimierungen werden aufgezeigt. Für den Zusammenbau der Untereinheiten werden mehrere Wege vorgestellt. Der kürzeste und deshalb erstrebenswerteste sieht die Verknüpfung der chiralen betha- Ketolaktoneinheit mit der chiralen Hydrinaneinheit entweder über eine Knoevenagelkondensation oder über Substitution vor. Dieser Verknüpfung folgt doppelter Ringschluß entweder in einer Radikaltandemreaktion oder einer durch Selenreagenzien bewirkten Tandemcyclisierung zu den hexacyclischen Antibiotika dieses Typs. Entsprechend der mangelhaften Kenntnisse sterischer bzw. stereoelektronischer Effekte haben wir alternative stufenweise Cyclisierungsvarianten entworfen. Die stufenweise ionische Cyclisierung bieten den Vorteil, dass sie auch für den Aufbau der pentacyclischen Antibiotika geeignet ist. In diesem Fall gilt unser Augenmerk besonders dem Ringschluß zum zehngliedrigen Ringanteil, weil der Aufbau mittelgroßer Ringe noch immer ein ungenügend gelöstes Problem der organischen Chemie darstellt. Aus diesem Grund haben wir noch eine weitere Syntheseplanung vorgenommen, in der die zehngliedrige Ringbildung über einen anderen Weg abläuft und zudem den Vorteil bietet den letzten Schritten des hypothetischen Biosynthesewegs zu folgen. Auch hier kann das gleiche chirale Hydrindansystern wie bei allen vorangehenden Synthesevorschlägen verwendet werden. Allerdings wird entsprechend der Biosynthese nun der restliche Aufbau linear erfolgen. Ebenso soll entsprechend dem angenommenen Biosyntheseweg die Umwandlung der dadurch erhaltenen pentacyclischen Antibiotika in die hexacyclischen Antibiotika untersucht werden.