Pathogenese der Sklerodermie

Forschungsprojekt P 14466Pathogenese der SklerodermieGeorg WICK08.05.2000 Die Systemische Sklerose (SSc, Sklerodermie) gehört zu der Gruppe der sogenannten Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen). Es ist eine chronische, entzündlich-fibrotische Erkrankung, die im allgemeinen in der Haut beginnt, sich später aber auch auf innere Organe ausbreitet. Die klinischen Symptome im ersten akuten Stadium bestehen in entzündlichen Veränderungen und mikroskopisch nachweisbaren Infiltrationen durch mononukleäre Zellen um die Gefässe. Im nächsten, subakuten Stadium treten erstmals Zeichen einer Fibrose auf, bedingt durch die Proliferation von Bindegewebszellen (Fibroblasten) und einer Vermehrung extrazellulärer Matrix (ECM) Proteine, vor allem Kollagen, in der Nachbarschaft der erwähnten entzündlichen Infiltrate. Außerdem findet man nun -zusätzlich zu den Hautveränderungen - Zeichen einer Entzündung und frühen Fibrose auch in inneren Organen, vor allem der Speiseröhre, der Lunge und der Niere. Im chronischen Endstadium verschwinden schliesslich die entzündlichen Infiltrate, und das Erscheinungsbild von Haut und inneren Organen ist jetzt aufgrund der exzessiven Vermehrung von Kollagen durch eine massive Fibrose und dadurch auch schwer beeinträchtigte Funktion gekennzeichnet. Der Verschluss von Gefässen, vor allem in Händen und Füssen, ist ein charakteristisches Frühsymptom der Sklerodemie, das zum sogenannten Raynaud-Phänomen führt, welches durch Kälteempfindlichkeit, Schmerzen, sowie die Entwicklung nekrotischer Läsionen gekennzeichnet ist. Bisher sind die Ätiologie und die pathogenetischen Mechanismen der SSc noch nicht bekannt, aber es gibt Hinweise dafür, dass es sich höchstwahrscheinlich um eine Autoimmunerkrankung handelt. Aus den serologischen Merkmalen der SSc sticht vor allem das Vorkommen von antinukleären Autoantikörpern definierter Spezifität hervor. Das/die spezifische/n Antigen/e, das/die primär an der Pathogenese der SSc beteiligt ist/sind, konnten noch nicht identifiziert werden. Es ist auch noch nicht klar, ob den zellulären und humoralen Autoimmunreaktionen bei Patienten mit SSc eine primäre oder sekundäre Rolle bei der Entstehung der Erkrankung zukommt. SSc ist eine chronische Erkrankung, mit deren frühem Stadium Kliniker eher selten konfrontiert werden. Die Initialphase der SSc ist beim Menschen überhaupt nicht für immunpathologische Untersuchungen zugänglich, da diese noch ohne klinische Symptome verläuft. Dieses letztere Problem kann nur durch ein geeignetes Tiermodell gelöst werden, bei dem alle Stadien der Erkrankung, inklusive des Zeitraums vor der Entwicklung klinischer Symptome, einer Analyse zugänglich sind. Der University of California at Davis 200 (UCD 200) Stamm von Hühnern stellt ein derartiges, spontan auftretendes Tiermodell für die menschliche SSc dar, bei dem ausserdem sogar das Embryonalstadium für die Untersuchung der Krankheitsentstehung zugänglich ist. In parallelen Studien an diesem Tiermodell und bei menschlichen Patienten haben wir in den letzten Jahren einige wichtige Beobachtungen gemacht, die ein neues Licht auf einige der immer noch rätselhaften Facetten dieser Erkrankung werfen. Die zwei wichtigsten Entdeckungen aus jüngster Zeit sind folgende: (1) Im Gegensatz zum gängigen Dogma konnten wir zeigen, dass nicht die oben erwähnten perivaskulären, entzündlichen mononukleären-Zellinfiltrate die ersten pathohistologisch nachweisbaren Veränderungen bei der Entstehung der SSc darstellen, sondern dass es zunächst zum programmierten Zelltod (Apoptose), der die Gefässe auskleidenden Endothelzellen (EC) kommt. Wir konnten dann zunächst im UCD 200 Modell und später auch beim Menschen zeigen, dass diese Apoptose von EC durch anti-EC-Autoantikörper (AECA) hervorgerufen wird, und zwar in Form eines Prozesses, der Antikörper-abhängigen zellulären Zytotoxizität (antibody dependent cellular cytotoxicity - ADCC) genannt wird. Zusätzlich zu den charakteristischen Veränderungen des gegenseitigen quantitativen Verhältnisses der Kollagentypen I, III und VI, ist es uns gelungen, eine bisher unbekannte Variante der alpha2 Typ I Prokollagenkette mit einer Grösse von 115 Basenpaaren zu identifizieren, deren Expression in der Haut und in den inneren Organen von UCD 200 Hühnern im Vergleich zu Tieren eines gesunden Kontrollstarnmes signifikant erhöht ist. Im vorliegenden Projekt möchten wir uns daher auf 2 Probleme konzentrieren, und zwar: (1) EC-Apoptose, insbesondere die Identifikation jener EC-Antigene, die durch AECA erkannt werden. Weiters möchten wir Möglichkeiten prüfen, die. es erlauben, mit der Apoptose-induzierenden Wirkung dieser Autoantikörper zu interferieren, um auf diese Weise die Grundlage für neue diagnostische und therapeutische Strategien bei der Skerodermie zu schaffen. (2) unsere in bezug auf die Veränderung der Ablagerung von ECM Proteinen im Tiermodell gewonnenen Erkenntnisse auf die Situation bei menschlichen Patienten anzuwenden, insbesondere hinsichtlich des neu entdeckten frühen Merkmals der Fibrose, d.h. der Expression des 115 Basenpaare langen Transkripts der alpha2Typ I Prokollagenkette und dessen potentieller Rolle für die generalisierte Fibrose.

Die systemische Sklerose, auch Sklerodermie genannt, ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die zu einer Bindegewebsvermehrung (Fibrose) in der Haut und inneren Organe führt. Sklerodermie bedeutet "harte Haut" und beschreibt die Verdickung der Haut durch eine überschießende Produktion von Kollagen; dem Hauptbestandteil des Bindegewebes. Die meisten Sklerodermie-Patienten leiden unter dem sogenannten Raynaud-Phänomen. Das sind schmerzhafte Durchblutungsstörungen in Händen und Füßen, die durch kälteinduzierte Krämpfe der kleinen bereits vorgeschädigten Blutgefäße entstehen, wodurch die Finger und Zehen sich weiß-blau verfärben. Die Bindegewebsvermehrung in der Haut, die Bildung kleiner Geschwüre und das Absterben von Gewebe führt bei vielen Patienten zu einer erheblichen Einschränkung der Fingerbeweglichkeit. Die häufigste Todesursache ist eine narbenartige Schädigung von Lunge, Herz oder Nieren. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt und es gibt derzeit keine Heilung. Man weiß aber, dass (1) ein überreaktives Immunsystem körpereigene Zellen angreift, (2) kleine Blutgefäße geschädigt werden und (3) eine Überproduktion von Kollagen zur Fibrose führt. Da Patienten erst dann zum Arzt gehen, wenn sie bereits Beschwerden haben, benötigt man für das Studium der Krankheitsentstehung Tiermodelle. Das einzige Tiermodell, das alle` Hauptmerkmale der systemischen Sklerose zeigt, ist der UCD-200-Hühnerstamm. Diese Hühner entwickeln 1-2 Wochen nach dem Schlüpfen spontan eine sklerodermie-ähnliche Erkrankung. In einer früheren Studie, bei der wir Haut von diesen Tieren mit Hautproben von Sklerodermie-Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien und gesunden Kontrollen verglichen haben, konnten wir zeigen, dass Endothelzellen, weiche die kleinen Blutgefäße tapetenartig auskleiden, die ersten Zielzellen der autoimmunen Attacke sind. Jetzt haben wir gezeigt, daß Autoantikörper, die durch das überaktive Immunsystem von Sklerodermie-Patienten und UCD-200-Hühnern gebildet werden, an diese Endothelzellen binden (Anti-Endothelzellantikörper). Natürliche Killer-Zellen, das sind Zellen, die normalerweise infizierte Zellen und Krebszellen töten sollen, erkennen nun die Endothelzellen mit den gebundenen Antikörpern und töten diese, indem sie eine besondere Form des Zelltodes induzieren, die sogenannte Apoptose. Anti-Endothelzellantikörper können Endothelzellen auch aktivieren, dadurch können Entzündungszellen aus dem Blutstrom durch die kleinen Blutgefäße in das umliegende Gewebe einwandern. Endothelzellen und Entzündungszellen produzieren Cytokine. Das ` sind Botenstoffe, welche die Produktion bestimmter Eiweißstoffe in verschiedenen Zellen anregen oder hemmen können. Wir haben die Wirkung mehrerer Cytokine von denen man weiß, daß sie die Kollagensynthese beeinflussen können, untersucht und gefunden, daß TGF-ß2 (transforming growth factor beta 2, transformierender Wachstumsfaktor beta 2) die Produktion einer fibrosefördernden Kollagenvariante durch Hühnerbindegewebszellen stark vermindert. Darüber hinaus konnten wir zeigen, daß Bindegewebszellen von UCD-200-Hühnern 4 Malweniger TGF-ß2 produzieren als gesunde Kontrollen. Bisher hatte man immer angenommen, dass TGF-ß2 die Kollagenproduktion fördert, unsere Ergebnisse legen aber den Schluss nahe, dass es eine Bindegewebsvermehrung verhindern könnte. Diese neuen Erkenntnisse verbessern nicht nur das Verständnis über die Krankheitsentstehung, sie könnten neue Wege in der Therapie der systemischen Sklerose eröffnen.