HSL Knock-out Mäuse

Forschungsprojekt P 14309HLS Knock-out MäuseRudolf ZECHNER08.05.2000 Das wichtigste Energiedepot bei Säugetieren ist das Fettgewebe. Die Hormon-Sensitive Lipase (HSL) ist innerhalb des Fettgewebes für die Hydrolyse der gespeicherten Triglyzeride und damit für die Mobilisierung der Energiesubstrate in Form freier Fettsäuren verantwortlich. Damit kommt dem Enzym möglicherweise eine zentrale Rolle bei der Regulation der Fettgewebsmasse und des Körpergewichtes zu. Zusätzlich zum Fettgewebe wird das Enzym auch in vielen anderen Geweben (Makrophagen, Testis, Muskel, Nebennieren, Ovarien, Gehirn und pankreatischen beta-Zellen) exprimiert, wobei die Funktion der HSL in diesen Geweben praktisch ungeklärt ist. Da das Enzym aber in der Lage ist, alternativ zu Triglyzeriden auch Cholesterin-Ester zu spalten, könnte ihm eine wichtige, bisher ungeklärte Rolle im intrazellulären Cholesterinstoffwechsel, dem reversen Cholesterintransport-System oder der Steroid- Hormon Synthese zukommen. Das Ziel des beantragten Projektes ist die Aufklärung der physiologischen und pathophysiologischen Funktion der HSL in Fettgewebe, Makrophagen und Testis. Dabei wurden in Projektvorarbeiten chimäre Mäuse erzeugt, deren HSL-Gen inaktiviert wurde oder, zur Herstellung gewebsspezifischer HSL- Defizienz, durch loxP-Rekombinationssequenzen flankiert ist. Es ist geplant, die morphologischen, histopathologischen und metabolischen Konsequenzen der völligen bzw. gewebsspezifischen Defizienz der HSL zu untersuchen. Folgende Projektziele werden angestrebt: * Herstellung von konventionellen und konditionellen HSL knock-out Mäusen. * Charakterisierung der Auswirkungen der HSL Defizienz auf die Entwicklung und den Stoffwechsel des Fettgewebes. * Untersuchungen zum Einfluß der HSL-Defizienz auf den Lipid- und Energiestoffwechsel der Maus. * Aufklärung der Rolle der HSL in Makrophagen bei der Entstehung von Schaumzellen und atherosklerotischen Läsionen. * Aufklärung der Funktion der HSL in Testis. Die vorgeschlagenen Arbeiten werden einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der physiologischen Funktion der HSL sowie deren Rolle bei der Entstehung von Obesitas und Atherosklerose leisten.