Hedgehog-regulierte Gene im Basalzellenkarzinom

Forschungsprojekt P 14227Hedgehog-regulierte Gene im BasalzellencarcinomAnna-Maria FRISCHAUF06.03.2000 Das Basalzellencarcinom (BCC), eine non-melanoma Form von Hautkrebs, ist die häufigste, Tumorerkrankung des Menschen. Ausgelöst wird die Bildung des BCC durch unkontrollierte Aktivierung des Hedgehog (Hh) Signaltransduktionsweges in Zellen der menschlichen Epidermis. Die Schritte von der Aktivierung dieses Signalweges zur Tumorentstehung sind allerdings unbekannt. Dieses Projekt zielt auf die Identifizierung und Charakterisierung von Genen, die in Zellen der Epidermis (Keratinocyten) von Hh reguliert werden. Die Charakterisierung dieser Gene soll zur Aufklärung der molekularen Mechanismen führen, die der Basalzellencarcinogenese zugrunde liegen. Dazu werden Keratinocytenlinien hergestellt, in denen die Hh Signaltransduktion kontrolliert aktiviert werden kann. Dieser Ansatz ist für die Analyse von frühen Zielgenen erforderlich. Die Änderungen der Genexpression als Antwort auf die Aktivierung des Hh Signalweges werden mit "High Density DNA Array Hybridisierung" nachgewiesen. Mit dieser Methode, können die Konzentrationen von tausenden Transkripten aus verschiedenen Proben gemessen werden. Gene, deren Expression sich durch Aktivierung der Hh Signaltransduktion stark aendert, werden dann auf ihre Rolle in der Tumorgenese untersucht. Die Resultate sollen als Grundlage für zukünftige Entwicklungen in der Tumortherapie und Diagnostik dienen.

Das Basaliom ist der häufigste Tumor in der westlichen Welt. Es tritt in Zusammenhang mit Sonnenbestrahlung auf und kann meistens mit Standardmethoden leicht entfernt werden. Basaliome metastasieren nicht, können aber in umliegendes Gewebe hineinwachsen, ausserdem haben sie eine Tendenz immer wieder aufzutreten. Basaliome entstehen durch die unkontrollierte Aktivierung der Hedgehog Signaltransduktions-Kaskade, einer Kette zellulärer Ereignisse, von der man annahm, dass sie nur in der Entwicklung eine Rolle spielte. Neuerdings weiss man aber, dass sie in Stammzellen und in der Reparatur von Schäden eine Rolle spielt. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Hedgehog Signaltransduktions-Kaskade auch in häufigen, tödlichen Krebsarten wie Speiseröhren-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs aktiv ist. Das Projekt behandelt hauptsächlich einen Aspekt der Tumorentstehung im Basaliom: welche Gene sind in Hautzellen, die Tumorzellen werden können exprimiert oder nicht exprimiert, wenn die Hedgehog Signaltransduktions-Kaskade aktiv ist? Da das Muster der Genexpression bestimmt, wie eine Zelle aussieht und was sie tut, müssen also einige der Gene, deren Expression durch die Hedgehog Signaltransduktions-Kaskade verändert werden dafür verantwortlich sein, dass die Zellen zu Tumorzellen werden. Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die die Genexpression kontrollieren und wenn gezeigt wurde, dass die Einwirkung eines Transkriptionsfaktors Krebs erzeugen kann, dann müssen manche der Gene, die er beeinflusst so eine Rolle spielen. Wir haben mehr als 500 Gene identifiziert, die stärker oder schwächer als in normalen Zellen exprimiert werden, wenn man GLI1 oder GLI2 auf die Zellen einwirken lässt. GLI1 und GLI2 gehören zur Hedgehog Signaltransduktions-Kaskade und können Basaliome in Mäusen hervorrufen. In diesem Projekt haben wir gezeigt, wie diese beiden Transkriptionsfaktoren einander beeinflussen, wo sie ähnliche Effekte bewirken und wie manchmal nur einer der beiden eine bestimmte Wirkung erzeugen kann. Unter den 500 Genen, die von GLI1 und GLI2 kontrolliert werden sind welche, von denen man weiss, dass sie in anderen Geweben Krebs hervorrufen, von denen man aber nicht wusste, dass sie auch eine Rolle im Basaliom spielen. Sie könnten nützlich sein, um neue Behandlungsmethoden für diese Krebsart zu finden.