Antigen-präsentierende Zellen als Initiatoren allergischer Reaktionen

Forschungsprojekt P 14198Antigen-präsentierende Zellen in allergischem AstmaMichelle EPSTEIN 24.01.2000 Unter dem Begriff "allergisches Asthma" versteht man die unmittelbar nach einem Allergenkontakt auftretende, durch entzündliche Schwellung bedingte, zur Atemnot führende Einengung der Luftwege. Wie auch andere Krankheitsbilder aus dem atopischen Formenkreis tritt das allergische Asthma zunehmend häufiger auf und geht mit beträchtlicher Morbidität, gelegentlich sogar Mortalität einher. Das Hauptcharakteristikum der zur allergischen Gewebsentzündung führenden Immunantwort ist die präferentielle bzw. überschießende Aktivierung von T- Helferzellen des Typs 2 (Th-2-Zellen). Die Faktoren, die zu dieser Fehlsteuerung führen, sind weitgehend ungeklärt. Im hier vorgelegten Forschungsvorhaben soll untersucht werden, ob und, wenn ja, inwieweit Art und Funktionszustand der Allergen-präsentierenden Zelle (APZ) dafür verantwortlich sind. Aufbauend auf unseren bisherigen Ergebnisse streben wir 3 experimentelle Ziele an: Wir wollen herausfinden, ob Allergen-markierte Subtypen dendritischer Zellen, Alveolarmakrophagen und B- Zellen eine überwiegend Th2-Lymphozyten-vermittelte allergische Immunreaktion induzieren. Weiters wollen wir Allergen-markierte Subtypen dendritischer Zellen in MHC-Klasse II defizienten Mäusen (d.h. ohne eigene APCs) in ihrer Wirkung austesten und miteinander vergleichen. Daran anschließend soll in diesem Modell die Allergendosierung und Applikationsort des Allergens geklärt werden. Wir versprechen uns von diesen Untersuchungen neue pathogenetische Erkenntnisse und, darauf fußend, innovative Therapieansätze für Erkrankungen des atopischen Formenkreises.

Allergisches Asthma ist eine ernsthafte, chronische Erkrankung der Atemwege mit vielen Neuerkrankungen und steigender Häufigkeit in industrialisierten Staaten. Sie wird durch pathogene CD4 Th2 Zellen vermittelt, indem diese Cytokine produzieren, entzündliche Zellen in die Lunge rekrutieren sowie Überempflindlichkeit der Atemwege, übermäßige Schleimabsonderung und IgE-Produktion auslösen. Wir haben die zugrundeliegenden Mechanismen der Induktion und Aufrechterhaltung der Zellen vom Th2-Typ in der allergischen Entzündung der Lunge untersucht. Dabei konzentrierten wir uns zunächst auf die dendritischen Zellen (DC) als wichtige antigen- präsentierende Zellen bei allergischen Krankheiten und fanden, daß ein adoptiver Transfer von antigen-gepulsten DC zwar eine allergische Reaktion auslösen kann, daß aber diese Reaktion nicht vollständig zugunsten einer Th2- Typ Antwort polarisiert ist, sondern auch, analog einem Emphysem Lungengewebe beschädigt. In anderen Studien entwickelten wir klinisch relevante Tiermodelle für Asthmarückfälle und chronisches allergisches Asthma und konnten zeigen, daß es unterschiedliche Phasen der Krankheit gibt, die verschieden auf eine Kortikosteroidbehandlung ansprachen. Weiters entdeckten wir, daß langlebige Gedächtniszellen vom Th2 Typ in entzündlichen Lungeninfiltraten zu dieser Krankheitsverschlechterung beitragen und konzentrieren unser Augenmerk nun auf die Überlebensfähigkeit der CD4 Th2 Gedächtniszellen. Unsere Vorgangsweise richtet sich einerseits auf die Erforschung der den Gedächtniszellen inhärenten Eigenschaften und den sie beinflussenden Umweltfaktoren und die Aufklärung der zellulären und molekularen Basis für die Bildung und Aufrechterhaltung des Th2 immunologischen Gedächtnisses. In unserem etablierten Mausmodell von allergischemAsthma konnte gezeigt werden, daß es einen raschen Antwort in der Lunge auf einen sekundären Aerosol-Stimulus bis zu 3 Jahre nach der scheinbaren Erholung von der Krankheit gibt. Zur Zeit untersuchen wir die Rolle von DC bei der Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses in diesem Modell. Die Aufklärung der Mechanismen, die der Bildung und Aufrechterhaltung des CD4 Gedächtnisses zugrunde liegen, haben Auswirkungen auf die wirksame Immunität gegen pathogene Keime und Tumoren, sowie die Entwicklung von Vakzinen und anderen therapeutischen Strategien für Transplantation , Autoimmunerkrankungen und Allergien.