Totasynthese von Laulimalid

Moderne Chemotherapie von bösartigen Tumoren stützt sich immer noch auf hochgiftige Verbindungen, die auf Tumorzellen wenig selektiv, wirken. Ein weiteres großes Problem ist das Phänomen der Multi-Drug-Resistance (MDR), das zur Desaktivierung der Tumorzellen gegen vorher wirksame Medikamente führt. Unter den neu eingeführten Verbindungen hat das Taxol R das breiteste Antitumorspektrum gezeigt, was zu einer steigenden Verbreitung des Medikamentes in der Behandlung von Eierstock- und Brustkrebs geführt hat (Jahresumsatz ca. 1Mrd. USD). Trotzdem zeigen sich unangenehme Nebenwirkungen wie Cardio- und Neurotoxizität, die den klinischen Einsatzbereich stark limitieren. Der Wirkmechanismus des Taxols in der Zelle besteht in der Polymerisation des Proteins Tubulin zu Mikrotubuli, die stabililisiert werden und den Mitose- Zellcyclus unterbinden. Auf der Suche nach besser verwendbaren Taxol-Analogen fand man in Laulimalid, einem vor mehr als 10 Jahren aus einem pazifischen Meeresschwamm isolierten Makrolid von komplexer und ungewöhnlicher Struktur einen vielversprechenden Wirkstoff, der bei hoher Aktivität kaum dem MDR-Phänomen unterliegt. Aus der natürlichen Quelle lassen sich nur wenige Milligramm Laulimalid isolieren, sodaß die für weitere biologische und klinische Studien erforderlichen Substanzmengen ausschließlich durch Totalsynthese erhältlich sind. Wir skizzieren in diesem Antrag Synthesewege zum Laulimalid, die praktikabel erscheinen, von gut verfügbaren Ausgangsmaterialen starten und hohe Diastereomeren- und Enantiomerenreinheiten versprechen. Zudem sind auf dem angegebenen Weg eine Reihe von Analoga zugänglich. Alle Syntheseprodukte sollen anhand von in-vitro- (Tumorzellinien ) und in vivo-Tests (induzierter Hauttumor an der Nacktmaus) mit Taxol und ähnlich wirkenden Cancerostatika verglichen werden.