Genetische Risikofaktoren des Schlaganfalles

Forschungsprojekt P 13902Genetische Risikofaktoren des Schlaganfalles - Die Schlaganfalldatenbank für WienWolfgang LALOUSCHEK11.10.1999 Neben den bekannten Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Hypercholesterinämie sind auch hereditäre Komponenten für das Auftreten von Gefäßerkrankungen einschließlich des Schlaganfalles, von Bedeutung. Verschiedene, sehr seltene Erbkrankheiten mit extrem frühen und häufigen Gefäßkomplikationen sind seit längerem bekannt. Erst vor kurzem wurden verschiedene Mutationen und Polymorphismen beschrieben, die wesentlich häufiger als die Erstgenannten auftreten und möglicherweise auch mit einem erhöhten Risiko von Gefäßerkrankungen einhergehen. Zu diesen Veränderungen zählen: A. der Thrombomodulin C1418T Dimorphismus; B. der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 4G/5G Polymorphismus; C. der Glykoprotein IIb/IIIa PlA2 Polymorphismus; D. die Faktor V Leiden Mutation und E. die Prothrombin G20210A Mutation;. Alle genannten Veränderungen beeinflussen Komponenten des Gerinnungssystems und wurden in jüngster Zeit in Zusammenhang mit dem gehäuften Auftreten arterieller (A., B., C.) bzw. venöser (D., E.) Gefäßerkrankungen gebracht. Hinsichtlich des Schlaganfalles existieren für die genannten Mutationen bzw. Polymorphismen keine (A., B.) oder uneinheitliche (C., D., E.) Daten. Im vorliegenden Projekt soll das Auftreten der genannten Mutationen bei Patienten mit Schlaganfall/TIA und Kontrollpersonen ohne klinisch manifeste Gefäßerkrankungen untersucht werden. Die Durchführung des Projektes erfolgt im Rahmen der Schlaganfall-Datenbank ffir Wien, einer multizentrischen, spitalsbasierten Schlaganfall-Datenbank. Die Schlaganfall-Datenbank für Wien dient der systematischen Erfassung und Dokumentation aller PatientInnen mit Schlaganfall/TIA, die innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn an einer der neurologischen Abteilungen Wiens aufgenommenen werden. Neben einer detaillierten Anamnese und wiederholten, standardisierten neurologischen Untersuchungen werden auch die Ergebnisse technischer Zusatzuntersuchungen (Computertomographie, Ultraschall der Halsgefäße etc.) und Laboruntersuchungen erfaßt. Bei den PatientInnen werden außerdem im Zeitraurn von 2 Jahren nach dem Ereignis in bestimmten Abständen Kontrolluntersuchungen durchgeführt. Innerhalb von 2 Jahren sollen 1500 PatientInnen und eine entsprechende Anzahl von Kontrollpersonen ohne klinische Manifestationen von Gefäßerkrankungen erfaßt werden. Die Untersuchung genetischer Risikofaktoren bei einer großen Anzahl an Personen, die im Rahmen einer Schlaganfall-Datenbank sorgfältig untersucht und dokumentlert werden bietet zudem besondere Vorteile, die den möglichen Erkenntnisgewinn maßgeblich vergrößern. So ist es möglich, die genetischen Analysen vorerst auf Gruppen von PatientInnen einzugrenzen, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit einer genetischen Beeinflussung des Schlaganfallrisikos besteht. Dies sind u.a. PatientInnen, bei welchen keine anderen wesentlichen der konventionellen Risikofaktoren des Schlaganfalles (z.B. Hypertonie, Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen) bestehen, PatientInnen unter 60 Jahren oder PatientInnen mit einem gehäuften familiären Auftreten vaskulärer Erkrankungen. Außerdem kann das Auftreten der untersuchten Mutationen mit der Art und Schwere des Ereignisses sowie der Kurzzeit- und Langzeitprognose in Beziehung gesetzt werden. Schließlich sollen bei definierten PatientInnen auch Familienstudien durchgeführt werden. Die frühzeitige Kenntnis einer Neigung zu Gefäßerkrankungen, einschließlich Schlaganfall, könnte schließlich dazu dienen um gezielte Vorsorgemaßnahmen durchzuführen, um so das Auftreten eines Schlaganfalles zu verhindern.

Neben den bekannten Risikofaktoren sind auch genetische Komponenten für das Auftreten von Gefäßerkrankungen, einschließlich des Schlaganfalles, von Bedeutung. Erst vor kurzem wurden verschiedene Mutationen und Polymorphismen beschrieben, die wesentlich häufiger als die Erstgenannten auftreten und möglicherweise auch mit einem erhöhten Risiko von Gefäßerkrankungen einhergehen. Zu diesen Veränderungen zählen: die Faktor V Leiden Mutation, der Prothrombin 20210GA Polymorphismus, der MTHFR C677G Polymorphismus, der PAI 4G/5G Polymorphismus, die Faktor XIII Val34Leu Mutation, der Interleukin-6 G(- 174)C Polymorphismus und der P-Selectin Thr715Pro Polymorphismus. Alle genannten Veränderungen beeinflussen Komponenten des Gerinnungssystems oder des Inflammationssystems und wurden in jüngster Zeit in Zusammenhang mit dem gehäuften Auftreten arterieller bzw. venöser Gefäßerkrankungen gebracht. Hinsichtlich des Schlaganfalles existieren für die genannten Mutationen bzw. Polymorphismen keine oder uneinheitliche Daten. Im vorliegenden Projekt wurde das Auftreten der genannten Mutationen bei Patienten mit Schlaganfall/TIA und Kontrollpersonen ohne klinisch manifeste Gefäßerkrankungen untersucht. Die Durchführung des Projektes erfolgt im Rahmen der Schlaganfall-Datenbank für Wien, einer multizentrischen, spitalsbasierten Schlaganfall-Datenbank. Neben einer detaillierten Anamnese und wiederholten, standardisierten neurologischen Untersuchungen werden auch die Ergebnisse technischer Zusatzuntersuchungen und Laboruntersuchungen erfasst. Die genannten genetischen Variationen wurden bei jeweils etwa 1000 Schlaganfall- PatientInnen und Kontrollpersonen ohne vaskuläre Erkrankungen bestimmt. Die Faktor V Leiden Mutation konnte bei 6,6% der PatientInnen und bei 7,1% der Kontrollpersonen nachgewiesen werden. Dieser Unterschied ist statistisch nicht signifikant. Dieses Ergebnis spricht dafür, dass die Faktor V Leiden Mutation keinen allgemeinen Schlaganfall-Risikofaktor darstellt. In der Untergruppe von Frauen unter 60 Jahren kam die Mutation aber bei 15,5% der rauchenden und nur bei 4,2% der nichtrauchenden Patientinnen vor (p=0.027). Bei Patientinnen, die zum Zeitpunkt des Schlaganfalles orale Kontrazeptiva einnahmen, kam die Faktor V Leiden Mutation sogar in 18,2% vor. Insgesamt zeigte sich eine Tendenz eines häufigeren Vorkommens der Faktor V Leiden Mutation bei jüngeren rauchenden Frauen, wobei bei Einnahme oraler Kontrazeptiva eine zusätzliche Häufung zu beobachten war (25%). Die Ergebnisse in diesen Untergruppen waren bei relativ kleinen Fallzahlen zwar nicht signifikant, stellen jedoch einen ersten Hinweis dar, dass die Faktor V Leiden Mutation bei Raucherinnen und Einnahme oraler Kontrazeptiva mit einem erhöhten Schlaganfall-Risiko einhergehen könnte und stellt die Basis für weitergehende Untersuchungen in speziell ausgewählten Kollektiven (Raucherinnen, Frauen mit oraler Kontrazeption ohne Schlaganfall) dar. Die Prothrombin G20210A Mutation kam insbesondere bei männlichen Schlaganfall-Patienten signifikant häufiger vor als bei den Kontrollpersonen (6,5% vs. 1,1%; OR=5.5 (1.8-16.9). Hinsichtlich des PAI 4G/5G Polymorphismus zeigten sich Hinweise für ein gehäuftes Vorkommen bei männlichen, rauchenden Schlaganfall-Patienten. Hinsichtlich der Faktor XIII Val34Leu Mutation zeigten sich, entgegen anfänglichen Ergebnissen, keinerlei Unterschiede der Prävalenz zwischen PatientInnen mit ischämischem Schlaganfall, PatientInnen mit intrazerebraler Blutung und Kontrollpersonen. Gleiches gilt für die C677T MTHFR Mutation. Bezüglich des Interleukin-6 G(-174)C Polymorphismus fanden wir Hinweise, dass Träger des GG Genotyps ein erhöhtes Risiko eines schwereren Verlaufs des Schlaganfalles haben. Weiters fanden wir ein gehäuftes Auftreten des P-Selectin Thr715Pro Polymorphismus bei Schlaganfall-PatientInnen verglichen mit den Kontrollpersonen. Die Ergebnisse zeigen, dass ein Teil der genannten genetischen Variationen einen Einfluss auf das Schlaganfall- Risiko hat. Dies betrifft teilweise bestimmte Subpopulationen von PatientInnen in Interaktion mit anderen Risikofaktoren. Außerdem fanden wir Hinweise für genetische Einflüsse auf den Verlauf eines Schlaganfalls. Ein genaueres Verständnis der genetischen Einflüsse auf Schlaganfall-Risiko und -Verlauf soll in Zukunft gezielte Präventionsmaßnahmen und die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze er möglichen.