Allergie-Immuntherapie mit Plasmid DNA

Forschungsprojekt P 13827Allergie-Immuntherapie mit Plasmid DNAJosef THALHAMER28.06.1999 In den letzten Jahrzehnten konnte eine starke Zunahme allergischer Erkrankungen vom Soforttyp beobachtet werden. Auf molekularer Basis sind Allergien durch langanhaltend hohen IgE Titer gegen eine Vielzahl von Umweltantigenen gekennzeichnet; Interleukin-4 und sein inhibitorisches Konterpart Interferon-gamma entscheiden maßgeblich über den Verlauf und das Ausmaß der allergischen Erkrankung. In diesem Zusammenhang stellt die junge Technik der "DNA-Immunisierung" einen vielversprechenden neuen Ansatzpunkt in der Behandlung von Allergien dar. Im Gegensatz zur konventionellen Immunisierung mit Protein- Antigenen induziert eine Impfung mit Plasmid-kodierten Allergenen bevorzugt Interferon-gamma, ein Zytokin das mit einer anti-allergischen Th1 Typ Immunantwort assoziert ist. Das Ziel dieser Studie ist es, mit einer Vielzahl. klinisch relevanter Allergene ein auf DNA-Injektion beruhendes Desensibilisierungsprotokoll im Tiermodell zu etablieren. Die in eukaryotischen Expressionsvektoren klonierten Allergene werden hinsichtlich zweier zentraler Fragen charakterisiert: 1) Kann mit Hilfe der DNA-Impfung eine allergische Immunantwort in eine nicht-allergische konvertiert werden ? 2) Kann eine über genetische Immuniserung gesetzte anti-allergische Th1-Immunantwort in Folge Allergien verhindern? Der erste Ansatz entspricht dem Konzept einer Immuntheraphie gegen eine schon bestehende Allergie, der zweite stellt eine "Impfling" oder "Vakzinierung" gegen Allergien dar. Allergene können auf Grund ihrer Kreuzreaktion auf B- und T- Zellebene, in distinkte Gruppen oder Syndrome klassifiziert werden. Bekannte Beispiele für solche Gruppen sind bestimmte Baum-Pollen Allergene, Baum-Pollen assozierte Nahrungsmittelallergien und das pflanzliche Panallergen Profilin. Es ist daher weithin akzeptierte Meinung, daß man so unter der Zuhilfenahme einiger weniger Allergene einen breiten Schutz vor verwandten Allergenen etablieren kann. In einem dreistufigen Forschungsansatz werden wir: a) starke Th-1 induzierende Allergene identifizieren b) diese hinsichtlich ihrer Krewreaktivivät mit verwandten Allergenen untersuchen c) und schließlich aus dem so gewonnenen Wissen ein Multivakzin entwickeln, das einen breiten Schutz gegen eine Vielzahl von Allergenen bieten soll

In den letzten Jahrzehnten konnte weltweit eine starke Zunahme allergischer Erkrankungen beobachtet werden. Allergien stellen eine fehlgeleitete Immunreaktion gegen an sich harmlose Moleküle aus der Umwelt dar. Auf molekularer Basis ist diese Fehlreaktion durch einen hohen Anteil von bestimmten Antikörpern (Immunglobulin E) und regulatorischen Molekülen des Immunsystems (hier vor allem das Zytokin Interleukin 4) gekennzeichnet. In diesem Zusammenhang stellt die Technik der "genetischen Immunisierung" einen vielversprechenden neuen Ansatzpunkt in der Behandlung von Allergien dar. Dieser neue Typus von Impfstoff besteht prinzipiell nur aus einem ringförmigen Stück reiner genetischer Information (sogenannter DNA), die von den Zellen des geimpften Organismus übersetzt wird und dann die entsprechenden Immunreaktionen auslöst. Durch die hohe Reinheit des genetischen Impfstoffes besteht keine Gefahr der Neben-wirkungen wie Entzündungsreaktionen und lebensbedrohlicher Schockzustände, die durch Verunreinigungen bei der Herstellung von herkömmlichen Impfstoffen verursacht werden können. Genetische Vakzine sind darüber hinaus relativ einfach und auch billig herzustellen, sie sind hitzebeständig und bleiben daher ohne Kühlung monatelang stabil und funktionsfähig. Eine Besonderheit der genetischen Impfstoffe macht diese zu äußerst attraktiven Kandidaten für eine immuntherapeutische Allergiebehandlung, nämlich ihre Eigenschaft, anti-allergische Immunreaktionen auszulösen. Im abgeschlossenen Projekt wurden im Tiermodell genetische Vakzine gegen einzelne Allergene aus Baumpollen, Unkräutern und Gräsern und Nahrungsmitteln entwickelt und die immunologischen Reaktionen detailliert charakterisiert. Diese Impfstoffe können sowohl vor allergischen Reaktionen schützen als auch eine bestehende allergische Reaktion umkehren oder vermindern. Darüber hinaus konnten wir zeigen, daß es möglich ist, wirksame genetische Vakzine gegen ganze Gruppen von Allergenen, sogenannte Multi-Vakzine, zu produzieren. Darüber hinaus vermittelt genetische Immunisierung gegen bestimmte Allergene auch einen Schutz gegen verwandte Allergene. Dies demonstriert die prinzipielle Möglichkeit, mit genetischen Impfstoffen, die aus wenigen, klar definierten und hochreinen Komponenten bestehen, komplexe Allergien zu behandeln. Stellung des Projektes im internationalen Kontext Erste Experimente mit genetischen Vakzinen wurden 1992 publiziert, ab 1996 kam es zu einer intensiven und systematischen Bearbeitung dieses Gebiets. Genetische Impfstoffe sind aktuelle Hoffnungsträger für die Bekämpfung der am weltweit folgenschwersten Infektionskrankheiten wie Malaria, HIV und Tuberkulose und bieten auch neue Zugänge zur Bekämpfung von Tumoren. Wie im vorliegenden Projekt bewiesen wurde, eignen sie sich aber auch sehr gut für die Entwicklung von prophylaktischen und therapeutischen Strategien in der Allergiebekämpfung. Unsere Forschung an Gen Vakzinen hat diesbezüglich starke innovations-fördernde Effekte und trägt auch wesentlich zu neuen Technologieentwicklungen im Bereich der Impfstoffforschung und Entwicklung bei.