Mechanismen der Raf-1 Aktivierung/Deaktivierung

Cytosolische Serin/Threonin Kinasen verwandeln extrazelluläre Stimuli in spezifische regulatorische Ereignisse, welche das Genexpressionsmuster einer Zelle verändern. Dies geschieht vermutlich durch die Phosphorylierung spezifischer Transkriptionsfaktoren. Die Raf-1 Kinase spielt eine besonders bedeutsame Rolle in der Transduktion von Proliferationssignalen. In den letzen Jahren häuften sich die Hinweise, die eine direkte Rolle der Raf-Kinasen in der Etablierung und Aufrechterhaltung mancher menschlicher Krebsarten als wahrscheinlich erscheinen ließen. Aus diesem Grund stellt Raf ein potentiell attraktives Zielmolekül für neuartige Therapieansätze dar, die darauf zielen, die Aktivierung/Deregulation der Kinase rückgängig zu machen. Wir haben kürzlich gezeigt, daß die Deaktivierung von Raf-1 nach mitogener Stimulierung mit der Phosphorylierung eines negativ regulatorischen Aminosäurerestes, Ser259, zusammenhängt. Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung der Ser259 Kinase sowie die Analyse ihrer Bedeutung als negativer Regulator der Raf-1 Aktivierung in Ras-abhängigen und -unabhängigen Systemen. Die vorgeschlagenen Experimente sollten zur Identifizierung eines negativen Regulator der Raf-l- Aktivierung sowie zur Bestimmung dessen Potential als Zielmolekül für neuartige Therapieansätze führen.

Das untersuchte Molekül, Raf-1 ist ein wichtiges Bindglied in spielt eine besonders bedeutsame Rolle in der Transduktion von Signalen, die das zelluläre Wachstum regulieren. In den letzen Jahren häuften sich die Hinweise, die eine direkte Rolle der Raf-Kinasen in der Etablierung und Aufrechterhaltung mancher menschlicher Krebsarten als wahrscheinlich erscheinen ließen. Aus diesem Grund stellt Raf ein potentiell attraktives Zielmolekül für neuartige Therapieansätze dar, die darauf zielen, die Aktivierung/Deregulation von Raf-1 rückgängig zu machen. Essentiell für die Aktivierung von Raf-1 ist seine Lokalisierung an der Zellmembran. Wir haben gezeigt, dass dieser Schritt von der Dephosphorylierung eines negativ regulatorischen Aminosäurerestes abhängt, und haben die Phosphatase identifiziert, die diesen Schritt durchführt. Die Verhinderung der Dephosphorylierung von Raf-1 könnte eine alternative Strategie zur Beschränkung der Aktivierung in pathologischen Situationen darstellen.