Pharmakologische Hemming der Neurotrophin Biosynthese

Bei Patienten wie auch bei Labortieren wurde in entzündetem Gewebe eine signifikante Steigerung der Konzentration von "nerve growthfactor" (NGF) gefunden. Befunde, die zeigen, daß Blockade von körpereigenem NGF die Schmerzüberempfindlichkeit im Entzündungsgebiet verhindern kann, demonstrieren die wichtige Rolle von NGF bei der Entstehung der Schmerzüberempfindlichkeit. In inneren Organen, wie z.B. dem Respirationstrakt, kann damit gerechnet werden, daß eine entzündungsbedingte Erhöhung der NGF Konzentration zu einer gesteigerten Empfindlichkeit der versorgenden Afferenzen für Irritantien führt. Zur Zeit ist nur wenig darüber bekannt, wie andere, dem NGF verwandte, neuronaler Wachstumsfaktoren auf Entzündungsreize reagieren, und welche Rolle sie bei der Entzündung spielen. Da spezifische Bindungsstellen für diese Neurotrophine auf neuronalen und nicht-neuronalen Zellen vorhanden sind, darf man sich aber eine solche biologische Funktion erwarten. Dabei scheint die entzündungsbedingte Induktion von brain derived neurotrophin (BDNF) in Zellkörpern afferenter Neurone besonders bedeutsam zu sein. Trotz der bedeutenden Rolle von NGF als Mediator von entzündungsbedingter Schmerzüberempfindlichkeit ist nur wenig über die Wirkungen von entzündungshemmenden Pharmaka auf die NGF Biosynthese bekannt. Obwohl eine Hemmung der Entzündungssymptomatik (z.B. durch Hemmstoffe der Prostaglandin-Biosynthese) nicht notwendigerweise mit eine Verminderung der Biosynthese von NGF verbunden sein muß, gibt es in der Literatur Hinweise, daß manche entzündungshemmende Arzneimittel den NGF Anstieg bei Entzündung verhindern könnten. Ein solcher Effekt könnte nennenswerte therapeutische Bedeutung haben. Das erste Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, den Zeitverlauf der Steigerung der Biosynthese von Neurotrophinen (NGF, BDNF, NT-3) in der Haut und in der Bronchialschleimhaut, sowie auch die BDNF Expression in Zellkörpern afferenter Neurone, bei allergischer Entzündung zu bestimmen. Die durch Mastzellen verursachte allergische Entzündung wurde als Modell nicht nur wegen der besonderen Bedeutung im Respirationstrakt in der Haut gewählt, sondern auch weil Mastzellen eine Hauptquelle der peripheren NGF Biosynthese darstellen. Als Vergleich werden Entzündungsmodelle verwendet von denen bekannt ist daß sie die NGF Biosynthese steigern. Auf diesen Resultaten basierend, ist das nächste Ziel dieses Forschungsvorhabens, den Einfluß ausgewählter entzündungshemmender Pharmaka auf die Steigerung der NGF Biosynthese in der Haut und in der Bronchialschleimhaut (sowie auch auf die BDNF Expression in Zellkörpern afferenter Neurone) bei allergischer Entzündung zu untersuchen und in Beziehung zur jeweiligen entzündungshemmenden Wirkstärke zu setzen. Wir erwarten aus dieser Studie neue Erkenntnisse über die Neurotrophin Biosynthese bei allergischer Entzündung der Haut und des Respirationstrakts, und besseres Verständnis über den Wirkungsmechanismus entzündungshemmender Pharmaka.

Nerve growth factor (NGF), ein Peptid aus der Familie der Neurotophine wird in entzündetem Gewebe verstärkt gebildet. Die erhöhte Konzentration von NGF beeinflusst primär afferente Neurone, die ins entzündete Areal projizieren, und führt so zu einer gesteigerten Empfindlichkeit der afferenten Leitungsbahnen. Im somatosensorischen Bereich kann sich die gesteigerte Empfindlichkeit der afferenten Leitungsbahn als entzündlich bedingte Schmerzüberempfindlichkeit (Hyperalgesie) manifestieren, während es im viszeralen Bereich zu einer verstärkten motorischen Reaktion auf Reize (Hyperreflexie) kommen kann. Resultate, die im Zuge dieses Forschungsprojekts gewonnen wurden, deuten darauf hin, dass die NGF Biosynthese im entzündeten Gewebe ihrerseits durch Transmitter, die aus afferenten Neuronen ausgeschüttet werden, gesteigert wird, dass also ein positiver Rückkopplungsmechanismus vorzuliegen scheint. Da bisher nur wenig bekannt war, inwieweit Medikamente, die zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen eingesetzt werden, eine Auswirkung auf die NGF Biosynthese haben, war ein Hauptziel dieses Projekts, pharmakologische Möglichkeiten der Beeinflussung der NGF Biosynthese zu untersuchen. Dabei wurden Ergebnisse erzielt, die zu einem besseren Verständnis des Wirkmechanismus von entzündungshemmenden Substanzen beitragen können. Dazu gehören Resultate, die zeigen dass Hemmung der Prostaglandin Biosynthese und der akut entzündlichen Symptomatik durch Aspirin-ähnliche Verbindungen keine nennenswerten Auswirkungen auf die Überproduktion von NGF im entzündeten Gewebe hat. Daher lässt sich aber auch vermuten, dass auch in Fällen, in denen die akute Entzündungssymptomatik auf diese Weise medikamentös gehemmt wird, es nichts desto trotz zu einer NGF verursachten Sensibilisierung der afferenten Neurone kommt. Zum anderen konnten wir zeigen, dass Substanzen, die üblicherweise nicht zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen eingesetzt werden, deutlich auf die NGF Bildung im Gewebe Einfluss nehmen. Hier sind vor allem Morphin (ein im ZNS wirksames Analgetikum), und beta Adrenozeptor Agonisten (Substanzen, die häufig in der Therapie des Asthma bronchiale verwendet werden) zu erwähnen. Diese Verbindungen bewirkten, abhängig vom Typ der experimentellen Entzündung, eine deutliche Hemmung der NGF Konzentration im entzündeten Gewebe, Effekte, die bei der Diskussion entzündungshemmender Therapiemöglichkeiten bedeutsam sein können.