MAP Kinasen und Nierenepithelzelldifferenzierung

Die Gewebe des menschlichen Körpers bestehen aus einer Vielzahl von Zellen mit zum Teil unterschiedlichen Aufgaben und unterschiedlichem Phänotyp. Um eine regelrechte Funktion des Organismus zu gewährleisten müssen diese, zum Teil hochspezialisierten, Zellen im Laufe des gesamten Lebens nebeneinander existieren ohne ihren Differenzierungsgrad, zu verändern. Eine tubulointerstitielle Fibrose stellt einen wichtigen Faktor dar, der für die Progression verschiedener Nierenerkrankungen verantwortlich ist. Neben tubulointerstitiellen Fibroblasten wurden in jüngster Vergangenheit auch tubuläre Epithelzellen mit der Pathogenese tubulointerstitieller Fibrosen in Zusammenhang gebracht. Während. einige Faktoren wie zum Beispiel Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) oder Transforming Growth Factorb (TGF-b ) mit der Transdifferenzierung epithelialer Nierenzellen im Rahmen einer interstitiellen Fibrose in Zusammenhang gebracht wurden, sind die intrazellulären Signalmechanismen, die zu einer möglichen Transdifferenzierung epithelialer Nierenzellen führen, weitgehend unbekannt. Mitglieder der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) Familie scheinen bei Regulation der Zelldifferenzierung und des Zellwachstums eine wichtige Rolle zu spielen. Konstitutiv-aktive Mutanten des MAPK Aktivators MEK1 sind in der Lage, neuronale Differenzierung von PC12 Zellen auszulösen, Fibroblasten zu transformieren sowie Tumorbildung in nackten Mäusen zu induzieren. Ein Zellmodell, das ein direktes Studium der Funktion dieser Signalmoleküle in Epithelzellen der Niere erlauben würde, stand bisher nicht zur Verfügung. Im Rahmen unserer jüngsten wissenschaftlichen Arbeiten ist es gelungen, ein epitheliales Nierenzellmodell, zu etablieren, das sich ausgezeichnet zum Studium der Funktion einzelner MAPK lsoformen für epitheliale Differenzierung/Proliferation eignet. Durch stabile Expression einer konstitutiv-aktiven MEK1 Mutante in epithelialen MDCK-C7 Zellen konnten wir nachweisen, daß das MEK1-ERK2 Signalmodul möglicherweise als negativer Regulator der Differenzierung epithelialer Nierenzellen in Betracht kommt. Das vorliegende wissenschaftliche Projekt hat zum Ziel, jene Signalmechanismen aufzuklären, die an der Regulation der Differenzierung epithelialer Nierenzellen beteiligt sind. Diese Erkenntnisse könnten in weiterer Folge zur Aufklärung jener intrazellulären Ereignisse beitragen, die im Rahmen entzündlicher und/oder bösartiger Erkrankungen der Niere ablaufen, vom Tubulusepithel ausgehen und mit Änderungen des Differenzierungsgrades beziehungsweise einer gesteigerten Invasivität dieser Zellen verbunden sind.

Das Signalmodul MEK1-ERK2 reguliert wesentliche Eigenschaften epithelialer Nierenzellen. Permanente Aktivierung dieser Signalmoleküle ändert den Differenzierungsgrad und das Wachstum dieser Zellen. Aus hochspezialisierten Nierenepithelzellen werden dadurch undifferenzierte, invasiv wachsende Myofibroblasten- ähnliche Zellen, die jenen Zellen ähneln wie sie im Rahmen von entzündlichen oder bösartigen Erkrankungen der Niere vorkommen. Die Gewebe des menschlichen Körpers bestehen aus einer Vielzahl von Zellen mit zum Teil unterschiedlichen Aufgaben und unterschiedlichem Aussehen. Um eine regelrechte Funktion des Organismus zu gewährleisten müssen diese, zum Teil hochspezialisierten, Zellen im Laufe des gesamten Lebens nebeneinander existieren, ohne ihre spezifischen Eigenschaften (Differenzierungsgrad) oder ihr Wachstumsverhalten zu verändern. Störungen des Differenzierungsgrades oder des Wachstumsverhaltens von Epithelzellen der Niere scheinen den Verlauf verschiedener entzündlicher oder auch bösartiger Nierenerkrankungen ganz wesentlich zu beeinflussen. Signalmoleküle innerhalb dieser Zellen regulieren derartige Prozesse. Mitglieder der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) Familie dürften dabei eine besonders wichtige Rolle spielen. Ein Zellmodel, das ein direktes Studium der Funktion dieser Signalmoleküle in Epithelzellen der Niere erlauben würde, stand bisher nicht zur Verfügung. Im Rahmen des vom FWF geförderten wissenschaftlichen Projektes P13295-MED ist es uns gelungen, mehrere epitheliale Nierenzellmodelle zu etablieren, die sich ausgezeichnet zum Studium der Funktion derartiger Signalmoleküle eignen. Weiters konnten wir die Funktion eines Signalweges aufklären, der an der Regulation der Differenzierung und des Wachstums epithelialer Nierenzellen maßgeblich beteiligt ist. Diese Erkenntnisse könnten einerseits zur Identifizierung jener intrazellulären Ereignisse beitragen, die im Rahmen entzündlicher und/oder bösartiger Erkrankungen der Niere ablaufen, vom Nierenepithel ausgehen und mit Änderungen des Differenzierungsgrades beziehungsweise einer gesteigerten Invasivität dieser Zellen verbunden sind, andererseits aber auch die Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze bilden.